同步婦癌的精準分子鑑定有助於臨床治療

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臨床婦癌中,同步合併子宮內膜癌及卵巢癌的發生率約為5-10%,到底是從一個器官轉移到另外一個器官?或是多重原發腫瘤?這些同步腫瘤不同的臨床判斷,會改變癌症的臨床分期和治療的方針。最近在Gynecologic Oncology (2016) 143: 60–67剛發表的一個論文中,我們分析了14個病人,她們都有子宮內膜和卵巢的癌症,利用次世代定序Comprehensive Cancer Panel (Act Genomics Biotech Inc.) (圖一) 配合OncoScan microarray (Affymetrix) (圖二),我們可以做精準的分子鑑定。

(圖一):使用409個癌症相關基因的次世代分析。同步檢測子宮內膜(左欄, EM)和卵巢(右欄, OV)腫瘤的體細胞突變(SNV和INDEL),黃色區塊表示由同步腫瘤共有的突變(identical nucleotide change at identical position);青色塊和洋紅色區塊分別代表在子宮和子宮外腫瘤中發現的體細胞突變。 具有紅色邊框的區塊表示是:在The Cancer Genome Atlas (TCGA)在子宮內膜癌中檢測到頻繁的hotspot突變(高度復發的SNV / INDEL)。癌症驅動基因(cancer driver genes)的突變名稱顯示為紅色字體,非癌驅動基因顯示為黑色字體,而synonymous突變基因顯示為灰色字體。只有病例#4和陽性對照(DP1和DP2) 不帶有共同的體細胞non hotspot突變。

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(圖二): 利用OncoScan基因晶片所得到的拷貝數變異結果。兩位在子宮及卵巢癌有不同組織形態的病人作為陽性對照(positive control,DP1 and DP2),四個病人沒有接受手術後輔助化學治療 (#1-4),他們的腫瘤拷貝數變異量少,十個病人接受手術後輔助化學治療,他們的腫瘤拷貝數變異量多(#5-14)。三個病人也測定了其轉移或復發的病灶檢體 (#7, 9, 12)。拷貝數變異增加顯示為紅色、減少顯示為藍色。縮寫符號: Em,子宮內膜癌;  Ov,卵巢癌;  mets, 轉移病灶。

  這篇同步腫瘤論文傳遞了兩個重要的訊息。第一個是:分子鑑定(包含次世代定序及拷貝數變異) 的結果大福改變了傳統的臨床病理判斷。雖然目前無法確定其來源,但是本來認為12個案例是雙重原發性腫瘤,分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤 (見圖三)。第二個是:我們發現腫瘤的基因體拷貝數變異(copy number variations, CNA)的多寡,會直接影響病人的預後,所以基因拷貝數變化(CNA)多的腫瘤,需要積極接受合併的化學藥物治療。

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(圖三): 精準分子鑑定顛覆傳統臨床病理判斷。本來傳統臨床病理認為12個案例是雙重原發性腫瘤 (dual tumors),但精準分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤,其他的都是由一個器官轉移到另外一個器官(single tumor with metastasis)。是用符號: 藍色外圈標示為原診斷為多重原發腫瘤修正為一個腫瘤及其轉移。

精準醫學在精神醫學的發展趨勢

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林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸醫師校閱

  多數人一聽到精準醫學,常只會聯想到偵測癌症特殊基因突變來選用標靶治療藥物。的確,癌症的標靶治療是精準醫學的第一個成功應用,但是精準醫學的精神和實施,是可以應用到每一個臨床醫學專科的。2016年8月14日台灣精準醫學學會年會,特別邀請林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸主任演講精神疾病的精準醫學,在演講中劉教授針對精神疾病的下列三個方向來討論精準醫學的進展。

一、精神疾病的臨床診斷

  劉嘉逸醫師開宗明義就強調:精神疾病都是腦子的疾病,不是壓力造成的。在這個明確的前提下,精神疾病的生化與分子機制 (mechanisms)遲早都會被發現,屆時精神疾病的診斷就能夠使用精準醫學策略。只是,每個精神疾病都與多基因失調有關係,而這些基因的交互作用很複雜,至今尚未很明確的弄清楚,導致目前缺乏有效的生物標誌 (biological markers)可供使用。所以目前精神科的診斷仍然是依靠症狀學,例如使用DSM-5 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5)。

  在精神疾病的分子機制中,功能性腦造影術 (functional brain imaging),又稱為神經造影術 (neuroimaging),也顯示出精神疾病的確有解剖機制、生化機制的脈絡可循,強烈支持精神科的精準醫學發展,只是這些影像學檢查至今仍在研究階段,尚未能有助於疾病的診斷。

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二、精神藥物遺傳學 (pharmacogenetics)

  精準醫學在精神藥物遺傳學研究上,就有比較多的優秀論文發表。例如中央研究院鄭泰安教授、陳垣崇院士領導的團隊,發現在GADL1基因 intron上的單核酸變異型 (SNP: rs17026651, rs17026651)可用來預測93%對鋰鹽治療有效的躁鬱症(bipolar disorder)病人,這也是一個釐清病人體質和藥物治療機制的成功例子。

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  雖然其他的國際團隊類似研究的結果,不一定能夠驗證台灣的發現;相信這種差異一定是受到種族因素來影響,這個事實也正顯示:每個國家和種族都應該要開發各自獨特的精準醫學策略。

三、精神藥物動力學 (pharmacokinetics)

  Cytochrome P450 CYP2D6在不同種族的基因型與藥物代謝能力十分有關。例如,CYP2D6在10%的高加索白種人酵素活性低下,這些人是代謝不良 (poor metabolizer)體質,血中藥物濃度會增加,甚至投予較低的藥物劑量就可以得到一樣的治療效果。然而少於1%的亞洲人才屬於這種代謝不良體質。

  美國的食品與藥物管理局 (US FDA)截至2015年,共宣布了121種藥物基因體學標誌 (pharmacogenomics biomarkers),其中26種就是針對精神科藥物。例如2015年通過的新藥:治療schizophrenia(思覺失調症,以前名為精神分裂症)的aripiprazole (商標名Aristada),和治療思覺失調症和憂鬱症的brexpiprazole (商標名Rexulti),而使用這些藥物的藥物基因體學標誌就是CYP2D6。

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  遺傳體質影響CYP2D6酵素的功能,至今累積的證據已經非常明確,尤其是代謝不良體質會造成病人血中藥物的濃度大增。然而在精神科中,這樣的體質反而使得病人對藥物的反應較敏感,而不是造成藥物不良反應,所以其臨床重要性比較不受到重視。

  綜合言之,精準醫學在精神科的發展上,現在還在萌芽的階段。一旦各種精神疾病的生化、分子機制更加明暸後,精準醫學的實施才會成功。而當今開發精神科臨床應用的重點,應該是尋找有用的生物標記。

精準醫學時代討論環境荷爾蒙的影響

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  考慮精準醫學(precision medicine)必須將個人的不同特性包含進去,包括基因、環境、及生活型態的不同。基因是無法改變的,屬於先天因素;而環境、及生活型態是可以改變的,屬於後天因素。目前精準醫學應用於癌症的標靶治療,已有相當的成功; 但是精準醫學的最終目標是維護健康及預防疾病。對維護健康而言,預防疾病的觀念最重要,可改變的後天因素包括不當的飲食方式、與放縱的生活習慣(life style)。

精準醫學時代討論環境賀爾蒙的影響

 

後天調理不當,比先天影響還大

  癌症的發生是多重因素的,包含遺傳基因、環境、醫療、生活型態等。遺傳是屬於先天因素,而環境、醫療、病毒感染、生活型態則屬於後天因素。

  先天因素和基因有關,若是基因發生新的突變,或遺傳自父母的基因異常,都會增加罹患癌症的機率,像是與乳癌及卵巢癌有關的BRCA1BRCA2基因突變,就是大家較為熟悉的基因突變。

  後天因素則是由於長期受到致癌物質的刺激,使細胞內的去氧核糖核酸(DNA)序列受到損害或引起突變,導致細胞癌化。整體而言,先天基因異常的人口比率並不多,即使是有先天基因異常的人,也不是百分之百都會罹癌,若後天的調理適當,有意識的避開致癌物質,落實健康的生活形態,確實能有效降低罹癌的機會。值得注意的是,環境荷爾蒙的接觸與誤食,也是誘發癌症的因素之一,必須小心避開。

環境荷爾蒙是甚麼?

  環境荷爾蒙是一些與人體荷爾蒙結構相似的人造化學物質,在女性身體中會與雌激素的受體(estrogen receptor)結合,引起類似雌激素的作用,又稱為內分泌干擾物質(Endocrine disrupting substances)。

  環境荷爾蒙普遍存在於空氣、土壤、溪、河、湖水等環境中,主要經由飲用水、食物攝入、及日用品接觸等管道進入人體內,影響人體生理機能、生育能力,危害人體健康。環境荷爾蒙的來源包括工業廢料的污染、不合法的食品添加物、農藥、化學清潔劑、塑膠製品等。環境荷爾蒙是脂溶性物質,容易蓄積在內臟及脂肪中,應減少食用動物內臟及動物性油脂類之食物,尤其是野放飼養的飛禽類,如:鴨、鵝、放山雞等的皮、脂肪與內臟。

  多數環境荷爾蒙具有的特性是:在環境中可以長期存在、持久不易分解、具有生物濃縮及蓄積性、且對生物具有毒性。有些環境荷爾蒙在人體內的代謝非常慢,如:多氯聯苯,半衰期約7-10年,意思是吃進體內之多氯聯苯,經過7-10年才有一半排出體外而已。

  最需要注意的環境荷爾蒙是戴奧辛,戴奧辛在人體內的代謝也非常緩慢,半衰期約7-8年。主要經由垃圾焚化散布於空氣中,有些可以被光解、有些不易被光解,因此可以存留在空氣中很長的時間,並被帶到很遠的地方,這就是世界各地都可以發現戴奧辛的原因。如果動物(特別是魚、牛、羊、雞鴨)或植物生長在戴奧辛的環境中,一定會含有戴奧辛,人類吃了這些動物、植物,戴奧辛就經由食物進入人體,影響健康。

  已知的環境荷爾蒙約有70種,其中40多種為農藥,如:除草劑、殺蟲劑、殺菌劑等,其他包括有機氯化物,如:戴奧辛、多氯聯苯、PCB、DDT等,清潔劑原料、塑膠原料…等。

  雙酚A:寶特瓶、塑膠保鮮盒、及泡麵碗的材料含有雙酚A,雙酚A已知會干擾荷爾蒙的平衡及功能,還好雙酚A在人體內之代謝較快,半衰期只有1天,大約7-10天就可以完全排出體外,但若長期而持續的攝入,仍是有害健康。

  流行病學的研究發現,雙酚A除了會影響生殖及發育外,也與成人的第2型糖尿病、及心臟疾病有關。過度接觸雙酚A會造成肥胖、糖尿病、心血管疾病。在40歲以上的Chinese成年人群中,尿中雙酚A濃度較高者更容易出現肥胖、腹部脂肪增多、以及胰島素抵抗等現象(J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(2) :E223–E227),紐約大學的研究發現兒童和青少年肥胖與體內高濃度的雙酚A有關(JAMA  2012; 308(11): 1113-1121),上述代謝紊亂問題最終會帶來更多更嚴重的健康問題,如高血壓、糖尿病和心臟病等。

  德州大學研究發現,雙酚A會促進乳腺癌細胞生長(J Steroid Biochem Mol Biol 2014;141: 160-170.),Tamoxifen是目前治療乳腺癌的標準藥物,可以減慢癌變乳腺細胞的生長,最終導致細胞死亡。然而舊金山的加州太平洋醫學中心的研究發現,被雙酚A污染的乳腺細胞,即使在tamoxifen存在下也沒有凋亡現象,而是持續生長(Carcinogenesis 2011;32(11):1724-1733.)。

  華盛頓州立大學的研究人員發現,雙酚A能夠破壞女性的生殖系統,導致染色體損傷、流產和動物胎兒缺陷。在恒河猴中,研究人員將不同妊娠的小組每天持續接觸一次低劑量的雙酚A,並觀察它們如何影響雌性胎兒的生殖系統。發現在卵發育的最早階段,卵細胞不能正確地分裂(PNAS 2012; 109 (43): 17525–17530)。

  鄰苯二甲酸鹽在人體內的半衰期約為3-5天,被大量的用在各種產品,包括:兒童玩具、塑膠食物容器、添加於食物作為乳化劑和懸浮劑,個人護理用品也多含有鄰苯二甲酸酯,如:香水、眼影、潤膚霜、指甲油、液體肥皂、和髮膠,這些產品在日常生活中接觸並攝入的機會很多,應仔細檢查標籤內容並避免使用。

  值得注意的是,鄰苯二甲酸鹽大量存在於透明塑膠杯的冷飲冰品中,鄰苯二甲酸鹽雖然在人體內的半衰期約為3-5日,但如果經常以透明塑膠杯裝冷飲冰品食用,則會在體內長期存在,影響正常的生理機能運作、引起疾病,國小女生若經常飲用透明塑膠杯裝的冷飲冰品,發生性早熟的機會就會大大增加。主要機制是透明塑膠杯所釋放出來的鄰苯二甲酸鹽(塑化劑),吃進體內代謝為7種代謝物,刺激腦部kiss 1神經元製造及分泌kisspeptin-54蛋白,kisspeptin-54蛋白與腦內GPR54受體結合後激發GnRH神經元分泌GnRH,刺激腦下垂體分泌FSH及LH,誘導排卵及分泌性荷爾蒙。(Human Reproduction, 2013; 28(10):2765–2773.)

  多溴二苯醚為脂溶性物質,容易被人體吸收與殘留,在人體內的半衰期約為14天,會干擾體內荷爾蒙,影響生長與生殖作用,也可能會損害肝臟與腎臟,危及健康。因具有抑制物質燃燒起火的特性,目前大量運用於電子商品,如:3C產品外殼、電路板、變壓器等。一旦開啟電子用品,溫度上升到某個階段,就會聞到一股塑膠味,代表該環境荷爾蒙正在揮發中,使用時間越長,揮發越多,不只可能經由空氣進入體內,還可能變成粉塵掉落在工作或居家環境中,尤其嬰幼兒及小孩容易吃進帶有多溴二苯醚之灰塵,不可輕忽。

環境荷爾蒙跟女人的健康有關嗎?

  環境荷爾蒙在女性身體中會與雌激素的受體結合,引起類似雌激素的作用,造成女性受孕能力降低、子宮內膜異位症、乳癌、子宮內膜癌、青少女發生性早熟等異常。對於男性的影響則會降低男性生殖力,造成精蟲數每年以2%速度持續減少,精液品質下降,免疫功能降低,也會導致前列腺癌及睪丸癌。

  有些環境荷爾蒙並不直接與荷爾蒙受體結合,而是影響細胞內訊息傳遞的路徑,活化遺傳物質,藉此產生特定的蛋白質,影響正常的生理機能運作,例如:戴奧辛與細胞內的其他受體蛋白結合,間接影響女性雌激素的功能。

血液循環DNA (circulating DNA) 引導腫瘤治療新方向?

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目前常用於基因定序檢測的腫瘤切片樣本通常來自於福馬林包埋樣本或冷凍組織切片等。腫瘤切片樣本能夠提供特定的基因變異,使得標靶藥物能有效發揮作用。

2012年英國倫敦癌症研究中心,科學家Charles Swanton及其帶領的團隊卻面臨了腫瘤的惡劣玩笑。他的團隊利用不同部份的腎臟腫瘤組織切片和轉移到其他組織的轉瘤切片進行基因定序,預期得到許多基因變異應該在這些樣本之間是相同的,結果卻遠遠出乎意料!僅三分之一的變異分布於這些樣本內。於臨床檢測上,腫瘤組織切片就會因採樣部位不同而使檢測結果有所差異,進而導致病患醫療方針不夠準確,影響其生存和預後。

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