精準醫學時代的非侵入性產前篩檢 (NIPT)

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長庚大學教授 王子豪醫師

  2017年1月4日美國五大基因檢測公司-包括: Illumina, Counsyl, Progenity, Natera, Integrated Genetics,形成一個「產前篩檢可近性聯盟(Coalition for Access to Prenatal Screening, CAPS)」,要促進社會大眾對於血清DNA非侵入性產前檢驗 (cell-free DNA-based non-invasive prenatal test, cfDNA NIPT) 價值的認知,期能提升這項檢查的品質、服務和教育。最終,CAPS希望透過美國的立法政策和給付涵蓋來推動這項精準醫療的產前照護。

  2015年「新英格蘭醫學期刊」就發表一篇分析15,841孕婦血清DNA非侵入性三染色體檢測 (cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy) 的大型報告。這個常規產前篩檢族群研究顯示:在第21三染色體 (唐氏症)檢查上,血清DNA非侵入性三染色體檢測比起合併血清標誌和頸部透明帶的唐氏症篩檢,更為靈敏,有較低的假陽性,和更高的陽性預測值率。

  2016年「產前診斷 (Prenatal Diagnosis)」醫學期刊更發表一篇涵蓋了85,000孕婦的 NIPT研究結果,科技進步更降低了失敗率,縮短檢驗時間,和減少模稜兩可的報告率。雖然整體來說,用NIPT診斷異常染色體的陽性預測值(positive predictive value, PPV)很高;但是每個孕婦的PPV取決於個人危險因素,例如孕婦年紀、懷孕週數、家族史、是否合併有超音波異常發現或血清篩檢有異常,等等。這些因素中,孕婦年紀是最重要的考量。本研究也針對20到45歲的孕婦,每隔五歲當作一群,開發出一套PPV諮詢工具(下圖)。

精準醫學時代的非侵入性產前篩檢 (NIPT)_1

  2017年「英國婦產科期刊 (BJOG) 」整合性分析(meta-analysis)涵蓋了117個獨立研究,高達472,935檢驗個案的綜合結論:NIPT可當作胎兒性染色體異常和RhD基因狀態的診斷 (diagnostic)工具;而應該視為三染色體21(唐氏症), 18(愛德華症)和13(巴陶症)的篩檢(screening)工具(下表)。NIPT當作篩檢工具的意義,就是:一但NIPT檢查報告顯示有異常時,需要再用侵入性檢查- 羊膜穿刺來確認染色體異常的存在。

精準醫學時代的非侵入性產前篩檢 (NIPT)_2

  延伸閱讀:

  1. http://www.prnewswire.com/news-releases/leading-genetic-testing-companies-join-forces-to-launch-the-coalition-for-access-to-prenatal-screening-300385424.html
  2. Norton ME, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. New England Journal of Medicine (2015) 372: 1589-1597.
  3. Taneja PA, et al. Noninvasive prenatal testing in the general obstetric population: clinical performance and counseling considerations in over 85000 cases. Prenatal Diagnosis (2016) 36: 237-243.
  4. Mackie FL, et al. The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. BJOG (2017) 124: 32-46.

精準醫學對癌症治療的現在與未來

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中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文教授

  最近於自然Nature期刊有一篇短文 (Prasad V, Nature 2016;537,S63),針對目前精準醫學對癌症治療提出質疑,文中提出僅有少數癌症病患因基因檢測而發現適合的藥物,此外也只有少數使用抗癌藥物的病患實際對治療有效。作者引用了一個法國的前瞻性臨床試驗 (SHIVA trial: Le Tourneau C. et al. Lancet Oncol.2015; 16, 1324–1334)的結果,質疑目前精準醫學對癌症治療仍無具體的證據。

  但作者於文中並無提及另一項整合分析的研究(Schwaederle M, et al. J Clin Oncol 2016; 33:3817-3825),加州聖地牙哥大學和德州休士頓的安得森醫學中心的學者,分析了570個二期癌症治療臨床試驗 (phase II clinical trials) 的結果,總收案個數高達32,149人。比較的條件主要依據是否使用精準醫學策略,意即根據個體癌症特有的生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate),無惡化存活率 (progression-free survival),綜合存活率 (overall survival)。透過大規模整合資料分析,從這三種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療可能獲得更優秀的治療效果(請參閱本網頁2016年8月12日「新知分享」的詳細介紹)。而SHIVA trial雖為前瞻性臨床試驗,但受試者人數較少、使用藥物的限制,都是未來設計臨床試驗時可以改進的方向。

  精準醫學對癌症治療成果上,於非小細胞肺癌、大腸直腸癌,乳癌,卵巢癌,黑色素瘤,及慢性骨髓性白血病方面已有具體成效。但因腫瘤基因發生變異的程度變化很大且複雜,光靠單一藥物就立見療效的機會可能有限,未來大多數癌症治療仍須整合基因檢測、新治療策略或藥物的發展、及前瞻性臨床試驗以獲得較有說服力的證據來提升精準醫學對癌症治療的效能。人類不可因目前的成效無法擴及大多數癌症患者,或是單就成本效益的問題,而放棄人類於癌症治療邁向進步的動力。因為癌病對各種治療的反應差異大,多數的醫師還是認為精準醫學對癌症治療是必然該走的有效路徑。

  延伸閱讀

  1. Prasad V. The precision-oncology illusion. Nature 2016;537,S63.
  2. Abrahams E. The precision-oncology is not an illusion. Nature 2016;539,357.
  3. Le Tourneau C. et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol.2015; 16, 1324–1334
  4. Schwaederle M, et al. Impact of precision medicine in diverse cancers: A meta-analysis of phase II clinical trials. J Clin Oncol 2016; 33:3817-3825.

精準氣喘治療

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林口長庚紀念醫院胸腔內科主治醫師  林鴻銓

  根據 2000-2007 年健保署的資料,國人大於 20 歲者,氣喘盛行率約 11.9%,小於 20 歲則為15.7%;我們最近研究顯示:門診就診的呼吸道疾病患者,約有14.8% 是氣喘患者,流行率極高。雖然超過八成的台灣氣喘患者覺得自己氣喘控制的沒問題,但根據全球氣喘創議組織指引 (GINA Guideline) 分類來看,卻只有不到一成的氣喘患者真正控制良好;而患者也常因自覺控制良好,導致遵囑性不佳。因此加強氣喘治療觀念,在台灣應是刻不容緩。

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  氧喘是一慢性呼吸道發炎性疾病,因為外在環境與過敏原刺激,導致許多發炎細胞與介質參與呼吸道病變,引發呼吸道收縮、水腫及黏液分泌。由於刺激物不同、發炎機制相異,因此,氣喘有其異質性,嚴重度也都不一樣。目前,專家學者認為原來的治療指引對氣喘治療有其不足之處,應該根據不同的表現型和臨床亞型(phenotypes and endotypes) 區分,以採取不同的治療策略。不久的將來,則可能要根據各種生物標記(biomarkers),給予不同藥物治療,這也開啟氣喘精準醫學的新紀元。

  對於氣喘的表現型,大致可分為

  (1)臨床表現型:跟據SARP (Severe Asthma Research Program) 分法:可以依基本FEV1 (用力呼氣ㄧ秒量) 、最大量FEV1、及氣喘發作年紀,將氣喘患者分為五個族群:

  1. 輕度異位性氣喘。
  2. 輕度至中度異位性氣喘。
  3. 遲發、非異位性氣喘。
  4. 嚴重異位性氣喘。
  5. 嚴重氣喘併氣流阻寒。

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  (2) 發炎表現型:目前GINA Guideline建議痰引導治療 (sputum-guided treatment)。根據一大型研究,可以用誘痰之檢驗,區分為:

  1. 嗜酸性球性 (Eosinophilic) 氣喘。
  2. 嗜中性球性 (Neutrophilic) 氣喘。
  3. 混合顆粒球性 (Mixed granulocytic) 氣喘。
  4. 寡顆粒球性 (Paucigranulocytic) 氣喘。

  另外,免疫球蛋白-E (Immunoglobulin-E, Ig-E)、及白三烯素 (leukotriene) 也是可以區分發炎表現型的重要介質。

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  (3)分子表現型:分子表現型最早主要從氣喘遺傳基因學的角度切入:2016年美國胸腔學會年度會議中,學者在氣喘GWAS 提出25個氣喘易致病基因。另外,在防止疾病惡化方面,過去主要針對不同氣喘治療藥物所發展的藥物遺傳學,找出不同的標靶基本後,再選擇適當的藥物。例如,在皮質類固醇藥物的基因體研究指出:CRHR1 GAT haplotype status或glucocorticoid-induced transcript 1 gene (GLCCI1) 會影響肺功能的反應。而長效型乙型交感神經促進劑 (long-acting β2-agonist) 則可能受到基因ADRB2 Polymorphisms的影響。另外更重要的,則是生物製劑的運用。目前藥廠已經針對氣喘之免疫機制:包括Type 2 及Non-type 2 免疫反應之相關生物標記發展出一系列藥物:包括針對Type 2,即將於明年可以使用之Anti-IL-5、未來還有CRTH2/PGD2 inhibitor、Anti-IL-4、Anti-IL-13、Anti-TSLP 等等。針對 Non-type 2,則有Anti-IL-8、Anti-IL-23、及Anti-CXCR2 等。另外,研究也指出:MicroRNA生物標記、或是血清periostin也是未來藥物發展的標的。這些陸續推出的藥物,讓我們能有更接近個人化的氣喘照護,也邁進氣喘的精準醫療。

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  不過,這些生物製劑,未來如何使用於何種表現型的氣喘患者,仍舊是臨床要面對的一大課題。目前專家學者開始運用臨床病例完整收錄及大數據分析方式來進行病患的分群,在NIH 有NHLBI TOPMed (Trans-Omics for Precision Medicine) 及PrecISE Asthma Network (Precision Interventions for Severe and Exacerbation Prone Asthma),在北美及西歐有Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) Longitudinal Profiling Study,在歐洲聯盟則有European U-BIOPRED Adult Severe Asthma Cohort。期待藉由這些大數據收集分析,能夠提供氣喘治療上更精準的方向。

精準醫學在精神醫學的發展趨勢

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林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸醫師校閱

  多數人一聽到精準醫學,常只會聯想到偵測癌症特殊基因突變來選用標靶治療藥物。的確,癌症的標靶治療是精準醫學的第一個成功應用,但是精準醫學的精神和實施,是可以應用到每一個臨床醫學專科的。2016年8月14日台灣精準醫學學會年會,特別邀請林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸主任演講精神疾病的精準醫學,在演講中劉教授針對精神疾病的下列三個方向來討論精準醫學的進展。

一、精神疾病的臨床診斷

  劉嘉逸醫師開宗明義就強調:精神疾病都是腦子的疾病,不是壓力造成的。在這個明確的前提下,精神疾病的生化與分子機制 (mechanisms)遲早都會被發現,屆時精神疾病的診斷就能夠使用精準醫學策略。只是,每個精神疾病都與多基因失調有關係,而這些基因的交互作用很複雜,至今尚未很明確的弄清楚,導致目前缺乏有效的生物標誌 (biological markers)可供使用。所以目前精神科的診斷仍然是依靠症狀學,例如使用DSM-5 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5)。

  在精神疾病的分子機制中,功能性腦造影術 (functional brain imaging),又稱為神經造影術 (neuroimaging),也顯示出精神疾病的確有解剖機制、生化機制的脈絡可循,強烈支持精神科的精準醫學發展,只是這些影像學檢查至今仍在研究階段,尚未能有助於疾病的診斷。

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二、精神藥物遺傳學 (pharmacogenetics)

  精準醫學在精神藥物遺傳學研究上,就有比較多的優秀論文發表。例如中央研究院鄭泰安教授、陳垣崇院士領導的團隊,發現在GADL1基因 intron上的單核酸變異型 (SNP: rs17026651, rs17026651)可用來預測93%對鋰鹽治療有效的躁鬱症(bipolar disorder)病人,這也是一個釐清病人體質和藥物治療機制的成功例子。

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  雖然其他的國際團隊類似研究的結果,不一定能夠驗證台灣的發現;相信這種差異一定是受到種族因素來影響,這個事實也正顯示:每個國家和種族都應該要開發各自獨特的精準醫學策略。

三、精神藥物動力學 (pharmacokinetics)

  Cytochrome P450 CYP2D6在不同種族的基因型與藥物代謝能力十分有關。例如,CYP2D6在10%的高加索白種人酵素活性低下,這些人是代謝不良 (poor metabolizer)體質,血中藥物濃度會增加,甚至投予較低的藥物劑量就可以得到一樣的治療效果。然而少於1%的亞洲人才屬於這種代謝不良體質。

  美國的食品與藥物管理局 (US FDA)截至2015年,共宣布了121種藥物基因體學標誌 (pharmacogenomics biomarkers),其中26種就是針對精神科藥物。例如2015年通過的新藥:治療schizophrenia(思覺失調症,以前名為精神分裂症)的aripiprazole (商標名Aristada),和治療思覺失調症和憂鬱症的brexpiprazole (商標名Rexulti),而使用這些藥物的藥物基因體學標誌就是CYP2D6。

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  遺傳體質影響CYP2D6酵素的功能,至今累積的證據已經非常明確,尤其是代謝不良體質會造成病人血中藥物的濃度大增。然而在精神科中,這樣的體質反而使得病人對藥物的反應較敏感,而不是造成藥物不良反應,所以其臨床重要性比較不受到重視。

  綜合言之,精準醫學在精神科的發展上,現在還在萌芽的階段。一旦各種精神疾病的生化、分子機制更加明暸後,精準醫學的實施才會成功。而當今開發精神科臨床應用的重點,應該是尋找有用的生物標記。

精準醫學時代討論環境荷爾蒙的影響

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  考慮精準醫學(precision medicine)必須將個人的不同特性包含進去,包括基因、環境、及生活型態的不同。基因是無法改變的,屬於先天因素;而環境、及生活型態是可以改變的,屬於後天因素。目前精準醫學應用於癌症的標靶治療,已有相當的成功; 但是精準醫學的最終目標是維護健康及預防疾病。對維護健康而言,預防疾病的觀念最重要,可改變的後天因素包括不當的飲食方式、與放縱的生活習慣(life style)。

精準醫學時代討論環境賀爾蒙的影響

 

後天調理不當,比先天影響還大

  癌症的發生是多重因素的,包含遺傳基因、環境、醫療、生活型態等。遺傳是屬於先天因素,而環境、醫療、病毒感染、生活型態則屬於後天因素。

  先天因素和基因有關,若是基因發生新的突變,或遺傳自父母的基因異常,都會增加罹患癌症的機率,像是與乳癌及卵巢癌有關的BRCA1BRCA2基因突變,就是大家較為熟悉的基因突變。

  後天因素則是由於長期受到致癌物質的刺激,使細胞內的去氧核糖核酸(DNA)序列受到損害或引起突變,導致細胞癌化。整體而言,先天基因異常的人口比率並不多,即使是有先天基因異常的人,也不是百分之百都會罹癌,若後天的調理適當,有意識的避開致癌物質,落實健康的生活形態,確實能有效降低罹癌的機會。值得注意的是,環境荷爾蒙的接觸與誤食,也是誘發癌症的因素之一,必須小心避開。

環境荷爾蒙是甚麼?

  環境荷爾蒙是一些與人體荷爾蒙結構相似的人造化學物質,在女性身體中會與雌激素的受體(estrogen receptor)結合,引起類似雌激素的作用,又稱為內分泌干擾物質(Endocrine disrupting substances)。

  環境荷爾蒙普遍存在於空氣、土壤、溪、河、湖水等環境中,主要經由飲用水、食物攝入、及日用品接觸等管道進入人體內,影響人體生理機能、生育能力,危害人體健康。環境荷爾蒙的來源包括工業廢料的污染、不合法的食品添加物、農藥、化學清潔劑、塑膠製品等。環境荷爾蒙是脂溶性物質,容易蓄積在內臟及脂肪中,應減少食用動物內臟及動物性油脂類之食物,尤其是野放飼養的飛禽類,如:鴨、鵝、放山雞等的皮、脂肪與內臟。

  多數環境荷爾蒙具有的特性是:在環境中可以長期存在、持久不易分解、具有生物濃縮及蓄積性、且對生物具有毒性。有些環境荷爾蒙在人體內的代謝非常慢,如:多氯聯苯,半衰期約7-10年,意思是吃進體內之多氯聯苯,經過7-10年才有一半排出體外而已。

  最需要注意的環境荷爾蒙是戴奧辛,戴奧辛在人體內的代謝也非常緩慢,半衰期約7-8年。主要經由垃圾焚化散布於空氣中,有些可以被光解、有些不易被光解,因此可以存留在空氣中很長的時間,並被帶到很遠的地方,這就是世界各地都可以發現戴奧辛的原因。如果動物(特別是魚、牛、羊、雞鴨)或植物生長在戴奧辛的環境中,一定會含有戴奧辛,人類吃了這些動物、植物,戴奧辛就經由食物進入人體,影響健康。

  已知的環境荷爾蒙約有70種,其中40多種為農藥,如:除草劑、殺蟲劑、殺菌劑等,其他包括有機氯化物,如:戴奧辛、多氯聯苯、PCB、DDT等,清潔劑原料、塑膠原料…等。

  雙酚A:寶特瓶、塑膠保鮮盒、及泡麵碗的材料含有雙酚A,雙酚A已知會干擾荷爾蒙的平衡及功能,還好雙酚A在人體內之代謝較快,半衰期只有1天,大約7-10天就可以完全排出體外,但若長期而持續的攝入,仍是有害健康。

  流行病學的研究發現,雙酚A除了會影響生殖及發育外,也與成人的第2型糖尿病、及心臟疾病有關。過度接觸雙酚A會造成肥胖、糖尿病、心血管疾病。在40歲以上的Chinese成年人群中,尿中雙酚A濃度較高者更容易出現肥胖、腹部脂肪增多、以及胰島素抵抗等現象(J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(2) :E223–E227),紐約大學的研究發現兒童和青少年肥胖與體內高濃度的雙酚A有關(JAMA  2012; 308(11): 1113-1121),上述代謝紊亂問題最終會帶來更多更嚴重的健康問題,如高血壓、糖尿病和心臟病等。

  德州大學研究發現,雙酚A會促進乳腺癌細胞生長(J Steroid Biochem Mol Biol 2014;141: 160-170.),Tamoxifen是目前治療乳腺癌的標準藥物,可以減慢癌變乳腺細胞的生長,最終導致細胞死亡。然而舊金山的加州太平洋醫學中心的研究發現,被雙酚A污染的乳腺細胞,即使在tamoxifen存在下也沒有凋亡現象,而是持續生長(Carcinogenesis 2011;32(11):1724-1733.)。

  華盛頓州立大學的研究人員發現,雙酚A能夠破壞女性的生殖系統,導致染色體損傷、流產和動物胎兒缺陷。在恒河猴中,研究人員將不同妊娠的小組每天持續接觸一次低劑量的雙酚A,並觀察它們如何影響雌性胎兒的生殖系統。發現在卵發育的最早階段,卵細胞不能正確地分裂(PNAS 2012; 109 (43): 17525–17530)。

  鄰苯二甲酸鹽在人體內的半衰期約為3-5天,被大量的用在各種產品,包括:兒童玩具、塑膠食物容器、添加於食物作為乳化劑和懸浮劑,個人護理用品也多含有鄰苯二甲酸酯,如:香水、眼影、潤膚霜、指甲油、液體肥皂、和髮膠,這些產品在日常生活中接觸並攝入的機會很多,應仔細檢查標籤內容並避免使用。

  值得注意的是,鄰苯二甲酸鹽大量存在於透明塑膠杯的冷飲冰品中,鄰苯二甲酸鹽雖然在人體內的半衰期約為3-5日,但如果經常以透明塑膠杯裝冷飲冰品食用,則會在體內長期存在,影響正常的生理機能運作、引起疾病,國小女生若經常飲用透明塑膠杯裝的冷飲冰品,發生性早熟的機會就會大大增加。主要機制是透明塑膠杯所釋放出來的鄰苯二甲酸鹽(塑化劑),吃進體內代謝為7種代謝物,刺激腦部kiss 1神經元製造及分泌kisspeptin-54蛋白,kisspeptin-54蛋白與腦內GPR54受體結合後激發GnRH神經元分泌GnRH,刺激腦下垂體分泌FSH及LH,誘導排卵及分泌性荷爾蒙。(Human Reproduction, 2013; 28(10):2765–2773.)

  多溴二苯醚為脂溶性物質,容易被人體吸收與殘留,在人體內的半衰期約為14天,會干擾體內荷爾蒙,影響生長與生殖作用,也可能會損害肝臟與腎臟,危及健康。因具有抑制物質燃燒起火的特性,目前大量運用於電子商品,如:3C產品外殼、電路板、變壓器等。一旦開啟電子用品,溫度上升到某個階段,就會聞到一股塑膠味,代表該環境荷爾蒙正在揮發中,使用時間越長,揮發越多,不只可能經由空氣進入體內,還可能變成粉塵掉落在工作或居家環境中,尤其嬰幼兒及小孩容易吃進帶有多溴二苯醚之灰塵,不可輕忽。

環境荷爾蒙跟女人的健康有關嗎?

  環境荷爾蒙在女性身體中會與雌激素的受體結合,引起類似雌激素的作用,造成女性受孕能力降低、子宮內膜異位症、乳癌、子宮內膜癌、青少女發生性早熟等異常。對於男性的影響則會降低男性生殖力,造成精蟲數每年以2%速度持續減少,精液品質下降,免疫功能降低,也會導致前列腺癌及睪丸癌。

  有些環境荷爾蒙並不直接與荷爾蒙受體結合,而是影響細胞內訊息傳遞的路徑,活化遺傳物質,藉此產生特定的蛋白質,影響正常的生理機能運作,例如:戴奧辛與細胞內的其他受體蛋白結合,間接影響女性雌激素的功能。