轉移攝護腺癌病患單一轉移腫瘤基因定序結果,可做為個人化癌症治療用藥資訊

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中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

  攝護腺癌為近年來國內男性癌病中發生率成長最快速的腫瘤,超過半數於初診斷時已經為晚期,使用荷爾蒙治療效果雖然大多數病患都仍顯著,但平均有效時間約2年左右。因此許多病人仍需面對傳統治療或荷爾蒙治療失效的困境,針對癌病已發展去勢抵抗性前列腺癌(castration-refractory prostate cancer)的病患,標靶藥物是治療的選項之一。本研究發現轉移之攝護腺癌病患其不同部位的轉移性腫瘤皆表現有相同的主要驅動基因突變,意味著針對單一轉移部位腫瘤進行基因分析,即可提供合理的分子特性資訊進而選擇適合的標靶治療。

轉移攝護腺癌病患單一轉移腫瘤基因定序結果,可做為個人化癌症治療用藥資訊_1
腫瘤之androgen receptor活性於同一病患之不同部位的轉移性腫瘤之表現有一致性 (圓圈為轉移性腫瘤,三角形為原發腫瘤)。

  參考文獻

  1. Substantial interindividual and limited intraindividual genomic diversity among tumors from men with metastatic prostate cancer. Kumar A. et al. Nature Medicine (2016);22:369–378. doi:10.1038/nm.4053

精準醫學時代的罕見疾病診斷與治療

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林口長庚醫院 王子豪醫師

  下列的病例,可反映出罕見疾病患者的常見困境,但也揭露了一些令人振奮的精準醫學進展。現年40歲的Elizabeth Davis是一位住在美國北卡羅來納州,有兩個兒子的媽媽。她從六歲開始,就只能踮著腳尖走路,接著出現下肢無力和疼痛,周期性的手臂衰弱,講話越來越不清楚,走路時兩個膝蓋不斷碰撞,腳拇指也捲曲起來。幾十年來她接受了許多檢查,不同的醫師給了不同的診斷,從腦性麻痺到遺傳型痙攣性下肢麻痺(hereditary spastic paraplegia),但從來沒有一個醫師能夠確診。在2012年,她終於能夠參加一個北卡羅來納大學的臨床試驗,DNA定序的結果顯示她的GCH1基因突變可能是病因,而且這個突變顯示她可能對levodopa治療有反應,開始治療後三天,她的腳拇指就不再捲曲,兩個月後她可以不用拐杖走路,這是她17年來首度能夠自行走路。

  值得大家關注的是,Elizabeth只是罕見疾病患者中的罕見幸運兒;大部分的罕見疾病患者無法得到有效地治療,許多患者甚至連確切診斷也沒有。罕見疾病定義,隨不同的國家而不同(下表)

精準醫學時代的罕見疾病診斷與治療_1

 

  雖然名稱叫罕見疾病,但全球的患者加總起來,估計有三億五千萬罕見疾病患者。這個數目,就比人口數目排行全世界第三位的美國(估計有325,757,000)還要多。罕見疾病患者數目會這麼多的原因,就是罕見疾病據統計已經有7000多種(下表)。

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  次世代定序技術 (next generation sequencing, NGS) 對兒童的遺傳疾病診斷已有優異的表現。一個研究資料顯示,全基因體定序可獲得34%的正確診斷,這比傳統使用染色體晶片分析和選擇性定序只能獲得13%的正確率,還要高出許多。而80%罕見疾病是遺傳性疾病,應用次世代定序技術更是重要。

  但是,診斷疾病的次世代定序資料分析並非易事。一個研究顯示,給9個分子診斷實驗室分析99個遺傳性疾病,只有33個病例能獲得一致的診斷,即使經過再三的討論,也只有71%病例能獲得一致的診斷。既然病人的DNA序列都已經知道,為什麼要得到一致的疾病診斷仍然這麼困難呢?理由之一,就是每一個基因體都帶著太多的序列差異(DNA突變)。哪些差異的DNA序列是無害的?這有待於比對於日漸累積的健康人DNA序列資料庫,參見本學會已刊登過的新知分享:「Exome Aggregation Consortium (ExAC):鑑定致病基因的重要資料庫」。

  另外,即使是單基因造成的疾病 (single-gene disease),到底哪些序列差異能造成疾病?更不用說,有許多疾病是由多個序列差異共同造成。許多國際醫療中心都各自開發疾病診斷的基因資料庫,所以,非同一單位的臨床醫師和遺傳學家很難利用這些資料庫來協助診斷。國際學者最近開發出一個整合分析資料的單一窗口: The Matchmaker Exchange (MME) (下圖)。這個MME資料庫的特點就是:各個醫學中心的資料庫各自管理、維護,以確保臨床表現型與DNA序列比對的更新和正確性;而每個資料庫同意使用共同標準化的API (standardized Application Programming Interface) 來互通資料,和方便使用者搜尋時的效能。精準醫學時代的罕見疾病診斷與治療_3

 

  下列兩個例子,可以再次反映罕見疾病診斷的不容易,和獲得診斷時的價值。Jill Viles本身是位主修遺傳學的大學生,她從小就四肢細小,無法正常長肉,十幾歲時肌肉就萎縮到無法騎腳踏車,即便如此,醫師從來無法給她確定診斷。當她在課堂上看到Emery-Dreifuss muscular dystrophy患者的圖片時,她大吃一驚,因為那些圖片就和自己一模一樣。她將這些資料給許多醫師看,直到一位心臟科醫師願意替她做次世代定序,最後才確定診斷這種罕見疾病。另外,Sophia Mercer的女兒,在五歲時經次世代定序得知有DYRK1A基因突變,雖然確定診斷並未幫助治療,她的女兒到現在九歲還需要穿尿布,受驚嚇時會掩蓋耳朵不顧危險的逃竄,但至少學校的老師知道她並不是注意力不足過動兒(ADHD),Sophia在確認這個診斷後,也能透過網路獲得全球DYRK1A突變病患團體的支持。

  罕見疾病的基因診斷,即使是遺傳專科醫師也很難跟得上龐大的知識進展。有一個臨床試驗 The MedSeq Project,就設計來評估醫師和病人對於「臨床上使用全基因體定序」的態度和治療方針的是否調整。這個臨床試驗仍在收案中,最後正式結果尚未出爐。但是,一位參與臨床試驗的哈佛大學遺傳學家Heidi Rehm表示:參與研究的臨床醫師都能很快地將基因體定序檢驗和判讀併入臨床業務,即便這些醫師本身並非遺傳學專家。所以她認為,最後的關鍵只在於:「醫師是否願意幫病人開立基因體定序檢驗,並正確的解釋資料給病人?」

  延伸閱讀:

  1. Sohn E. A clear answer. Nature (2016) 537: S64-S65.
  2. Johnson JP. Diagnosing rare diseases. Journal of Precision Medicine (2016) March/April issue: 12-13.
  3. Philippakis AA, et al. The matchmaker exchange- a platform for rare disease gene discovery. Human Mutation (2015) 36: 915-921.
  4. Vassy JL, et al. The MedSeq project- a randomized trial of integrating whole genome sequencing into clinical medicine. Trials (2014) 15: 85.

精準醫學對癌症治療的現在與未來

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中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文教授

  最近於自然Nature期刊有一篇短文 (Prasad V, Nature 2016;537,S63),針對目前精準醫學對癌症治療提出質疑,文中提出僅有少數癌症病患因基因檢測而發現適合的藥物,此外也只有少數使用抗癌藥物的病患實際對治療有效。作者引用了一個法國的前瞻性臨床試驗 (SHIVA trial: Le Tourneau C. et al. Lancet Oncol.2015; 16, 1324–1334)的結果,質疑目前精準醫學對癌症治療仍無具體的證據。

  但作者於文中並無提及另一項整合分析的研究(Schwaederle M, et al. J Clin Oncol 2016; 33:3817-3825),加州聖地牙哥大學和德州休士頓的安得森醫學中心的學者,分析了570個二期癌症治療臨床試驗 (phase II clinical trials) 的結果,總收案個數高達32,149人。比較的條件主要依據是否使用精準醫學策略,意即根據個體癌症特有的生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate),無惡化存活率 (progression-free survival),綜合存活率 (overall survival)。透過大規模整合資料分析,從這三種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療可能獲得更優秀的治療效果(請參閱本網頁2016年8月12日「新知分享」的詳細介紹)。而SHIVA trial雖為前瞻性臨床試驗,但受試者人數較少、使用藥物的限制,都是未來設計臨床試驗時可以改進的方向。

  精準醫學對癌症治療成果上,於非小細胞肺癌、大腸直腸癌,乳癌,卵巢癌,黑色素瘤,及慢性骨髓性白血病方面已有具體成效。但因腫瘤基因發生變異的程度變化很大且複雜,光靠單一藥物就立見療效的機會可能有限,未來大多數癌症治療仍須整合基因檢測、新治療策略或藥物的發展、及前瞻性臨床試驗以獲得較有說服力的證據來提升精準醫學對癌症治療的效能。人類不可因目前的成效無法擴及大多數癌症患者,或是單就成本效益的問題,而放棄人類於癌症治療邁向進步的動力。因為癌病對各種治療的反應差異大,多數的醫師還是認為精準醫學對癌症治療是必然該走的有效路徑。

  延伸閱讀

  1. Prasad V. The precision-oncology illusion. Nature 2016;537,S63.
  2. Abrahams E. The precision-oncology is not an illusion. Nature 2016;539,357.
  3. Le Tourneau C. et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol.2015; 16, 1324–1334
  4. Schwaederle M, et al. Impact of precision medicine in diverse cancers: A meta-analysis of phase II clinical trials. J Clin Oncol 2016; 33:3817-3825.

Exome Aggregation Consortium (ExAC): 鑑定致病基因的重要資料庫

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林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

  在許多疾病和基因突變的關聯研究 (disease-association studies)中,某些基因突變被認定為致病性 (pathogenic),主要由於該突變在疾病族群中的發生率很高,而被認為有重大嫌疑。因為在人體上,無法像動物模式可以利用基因剃除 (gene knock-out)的方式來驗證突變的致病性,所以許多的人類基因突變就無法洗脫致病的嫌疑。然而,當我們有夠大的人類基因資料庫的時候,如果這些基因突變的發生率也很高,也可以減少它的致病嫌疑。現在我們就有一個六萬人的外顯體資料庫 (ExAC: Exome Aggregation Consortium, http://exac.broadinstitute.org/) 可以使用,預計在2017年就能收錄超過十三萬人的資料。

  現有六萬人ExAC資料庫當中,平均每八個外顯子(exon) DNA序列就有一個突變的記載 (下圖),族群涵蓋更收錄了一萬多個人亞洲人的基因資料,對於台灣的臨床遺傳實驗室應是大有幫助。

Exome Aggregation Consortium (ExAC) 鑑定致病基因的重要資料庫_1

  下例可顯示ExAC資料庫的臨床用途。造成神經退化的prion疾病是由於prion蛋白的折疊異常所造成。一個16,000人的prion疾病資料庫顯示,有63個PRNP基因突變已認為能造成prion蛋白的異常折疊。根據這個疾病發生率: 每一百萬人每年可有兩例發生疾病來計算,在這個ExAC資料庫中應該只會找到1.7個人帶有PRNP突變;然而ExAC資料庫共鑑定出52個人帶有PRNP突變 (下圖)。這樣的證據顯示,那些從前被認為會造成prion疾病的PRNP基因突變,並不一定能確認為致病性。如此資料對於那些帶有某些PRNP基因突變 (例如M232R) 的人,不啻為一大福音。

Exome Aggregation Consortium (ExAC) 鑑定致病基因的重要資料庫_2

 

  引伸閱讀:

  1. Hayden EC. Seeing deadly mutations in a new light. Nature (2016) 538: 154-157.
  2. Lek M, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature (2016) 536: 285-291.
  3. Minikel EV, et al. Science Translational Medicine (2016) 8: 322ra9.

使用次世代定序檢測卵巢癌BRCA1/2基因突變:台灣最新資料出爐了

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林口長庚紀念醫院 趙安琪醫師

  卵巢癌預後差的其中一個原因是: 缺乏好的標靶藥物而使治療效果不好;然而最近有突破性的進展。BRCA1/2 被發現的20年後,日前卵巢癌BRCA1/2基因突變檢測在婦癌界及各個醫學會都正被熱烈的討論,其中一個理由是 poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi)在帶有 BRCA基因突變的卵巢癌病人療效卓著,已成為精準醫療的ㄧ個藥物典範。在2013年於歐洲European Medicines Agency 在復發性卵巢癌 (包含BRCA germline mutation 及 somatic mutation )及2014年美國 FDA在第三線化療藥物治療失敗且帶有 BRCA germline mutation 的病人核准使用PARPi (olaparib)。

  BRCA1BRCA2基因分別在1994年及1995年被發現後,直到2013年美國的最高法院裁定「BRCA1BRCA2 是一個自然產物」,而將 Myriad公司所把持的BRCA1BRCA2 檢測專利權推翻後,BRCA1BRCA2 的基因突變檢測才紛紛崛起。The Cancer Genome Atlas (TCGA)研究發現在西方的分化差的漿液性卵巢癌 (high-grade serous ovarian cancers)之中,一半的腫瘤在同源性重組 homologous recombination 的 DNA 修復過程之中是有缺陷的。先天的BRCA1BRCA2 基因突變 (germline mutation of BRCA1 or BRCA2 )分別占了9% 及8%。

  林口長庚紀念醫院與行動基因公司的產學合作研究中,以次世代定序(NGS)檢測了99個台灣卵巢癌病人之福馬林固定石蠟包埋的腫瘤的BRCA1/2突變,包括漿液性癌(serous carcinoma, n = 46),子宮內膜樣癌(endometrioid carcinoma, n = 24)和清晰細胞癌(clear cell carcinoma, n = 29)。BRCA1/2突變(pathogenic variant)佔了12.1%(12/99),皆發生在漿液性癌,其中BRCA1有 7個variants; BRCA2 有6個variants。簡言之,26.1%(12/46)的漿液性癌腫瘤可檢測出BRCA1/2突變,其中的體細胞和先天BRCA1/2突變率分別為8.7%(4/46)和17%(8/46)。三分之一(4/12)的BRCA1/2突變僅發生在腫瘤組織中(體細胞突變)。

  我們又發現了五個新的致病突變,包括四個體細胞突變(BRCA1 p.S242fs,BRCA1 p.F989fs,BRCA1 p.G1738fs和BRCA2 p.D1451fs)和一個先天突變(BRCA2 p.E260fs)。本研究還檢測到另外六個具有致病潛力的新突變(variant of uncertain significance, VUS)(三個在BRCA1和三個在BRCA2) (見下圖: 依據氨基酸位置排列的 BRCA1/2 突變,具有致病潛力突變BRCA2 VUS p.S1946P 也包含在內) 。這篇論文已經刊登於OncoTarget期刊,可免費下載全文閱讀。

使用次世代定序檢測卵巢癌

 

  我們的結論:BRCA1/2突變常見於台灣的漿液性卵巢癌患者、其發生率與西方國家相似。雖然我們發現的新VUS突變點有些仍須要確認功能,但是這些資料顯示:BRCA1/2的體細胞突變和先天突變分析,對於日後的卵巢癌治療選擇上有著重要的角色。

同步婦癌的精準分子鑑定有助於臨床治療

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臨床婦癌中,同步合併子宮內膜癌及卵巢癌的發生率約為5-10%,到底是從一個器官轉移到另外一個器官?或是多重原發腫瘤?這些同步腫瘤不同的臨床判斷,會改變癌症的臨床分期和治療的方針。最近在Gynecologic Oncology (2016) 143: 60–67剛發表的一個論文中,我們分析了14個病人,她們都有子宮內膜和卵巢的癌症,利用次世代定序Comprehensive Cancer Panel (Act Genomics Biotech Inc.) (圖一) 配合OncoScan microarray (Affymetrix) (圖二),我們可以做精準的分子鑑定。

(圖一):使用409個癌症相關基因的次世代分析。同步檢測子宮內膜(左欄, EM)和卵巢(右欄, OV)腫瘤的體細胞突變(SNV和INDEL),黃色區塊表示由同步腫瘤共有的突變(identical nucleotide change at identical position);青色塊和洋紅色區塊分別代表在子宮和子宮外腫瘤中發現的體細胞突變。 具有紅色邊框的區塊表示是:在The Cancer Genome Atlas (TCGA)在子宮內膜癌中檢測到頻繁的hotspot突變(高度復發的SNV / INDEL)。癌症驅動基因(cancer driver genes)的突變名稱顯示為紅色字體,非癌驅動基因顯示為黑色字體,而synonymous突變基因顯示為灰色字體。只有病例#4和陽性對照(DP1和DP2) 不帶有共同的體細胞non hotspot突變。

同步婦癌的精準分子鑑定有助於臨床治療_2

(圖二): 利用OncoScan基因晶片所得到的拷貝數變異結果。兩位在子宮及卵巢癌有不同組織形態的病人作為陽性對照(positive control,DP1 and DP2),四個病人沒有接受手術後輔助化學治療 (#1-4),他們的腫瘤拷貝數變異量少,十個病人接受手術後輔助化學治療,他們的腫瘤拷貝數變異量多(#5-14)。三個病人也測定了其轉移或復發的病灶檢體 (#7, 9, 12)。拷貝數變異增加顯示為紅色、減少顯示為藍色。縮寫符號: Em,子宮內膜癌;  Ov,卵巢癌;  mets, 轉移病灶。

  這篇同步腫瘤論文傳遞了兩個重要的訊息。第一個是:分子鑑定(包含次世代定序及拷貝數變異) 的結果大福改變了傳統的臨床病理判斷。雖然目前無法確定其來源,但是本來認為12個案例是雙重原發性腫瘤,分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤 (見圖三)。第二個是:我們發現腫瘤的基因體拷貝數變異(copy number variations, CNA)的多寡,會直接影響病人的預後,所以基因拷貝數變化(CNA)多的腫瘤,需要積極接受合併的化學藥物治療。

同步婦癌的精準分子鑑定有助於臨床治療_3

(圖三): 精準分子鑑定顛覆傳統臨床病理判斷。本來傳統臨床病理認為12個案例是雙重原發性腫瘤 (dual tumors),但精準分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤,其他的都是由一個器官轉移到另外一個器官(single tumor with metastasis)。是用符號: 藍色外圈標示為原診斷為多重原發腫瘤修正為一個腫瘤及其轉移。

大規模整合資料分析顯示「精準癌症治療」確實優於傳統癌症治療

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  Meta-analysis「整合分析」是綜合評述先前獨立執行研究之結果的一種統計方法。整合分析由於是運用相同統計方法,來評論許多個獨立執行的研究,將這些個別研究統合起來,能夠獲得到大量收案數的研究結果,所以常能得到較強有力的結論。整合分析的效果在各研究結果不太一致的情形時,尤其能顯現效用。

  加州聖地牙哥大學和德州休士頓的安得森醫學中心 (MD Anderson)的學者,整合分析了570個第二期癌症治療臨床試驗 (phase II clinical trials),收案個數高達32,149人。比較的條件主要依據是否使用精準醫學策略,意即: 是否根據個體特有的生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate, RR),無惡化存活率 (progression-free survival, PFS),綜合存活率 (overall survival, OS)。從這三種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療能獲得顯著的優秀效果。

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  印地安那大學的研究團隊也針對轉移的固體腫瘤,評估精準醫學是否能有效的找到對藥物不反應的腫瘤 (refractory cancers)的治療方法?在這個研究中,精準醫學分析方法包括了:核酸次代定序、螢光原位雜交反應、免疫組織化學染色等等,這些資料再由跨科別的腫瘤會議(Multi-disciplinary Tumor Board)來討論。在成功收案的168個病人中,44位病人是屬於精準醫學實驗組,57位病人屬於非精準醫學對照組,治療效果的指標則以無惡化存活率 (progression-free survival, PFS) 來看。下圖可以很明確地看到:接受精準醫學分析實驗組病患的無惡化存活率 (PFS)顯著的優於對照組。

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  加州聖地牙哥大學的 Maria Schwaederle等人,整合分析了346個第一期癌症治療臨床試驗 (phase I clinical trials),涵蓋個案數高達13,203人。研究中比較:58個精準醫學實驗組 (包含2,655病患),和未使用精準醫學策略的293個對照組(包含10,548病患),使用精準醫學策略意即: 使用腫瘤特異生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate, RR),無惡化存活率 (progression-free survival, PFS)。從這二種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療能獲得顯著的優秀效果。這個整合研究的資料也顯示:大部分的第一期癌症治療臨床實驗,現階段尚未使用精準醫學策略。使用精準醫學策略,應該是日後的各期臨床試驗都要檢驗的方向。

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精準醫學-次世代定序臨床應用的相關規範發展

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次世代定序 (Next Generation Sequencing, NGS) 技術的日新月異,對包含癌症在內的一些治療帶來許多新契機,其快速且高通量的特性,能有效率的檢測出突變基因,並根據這些目標選擇最適當的治療 ; 此外 NGS 更能提供多種遺傳疾病風險評估,加速預防醫學發展。

這樣先進的技術同時也帶來許多新的挑戰。根據美國臨床腫瘤醫學會 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 今年八月所發表的聲明指出,利用 NGS 技術的癌症基因定序 (somatic mutation profiling),有時會檢測出意外的疾病相關遺傳性突變,醫療人員在進行定序之前,對於在腫瘤基因測序的過程中,可能意外得知的遺傳性突變,必須了解病患在這類檢測前,如果有意外的遺傳性突變,是否要被告知的意願。ASCO 認知到分析和解讀基因檢測的複雜性,同時 ASCO 也表明支持高品質標準的立場,以幫助檢測的提供者和病人,真正能了解各個實驗室的基因檢測,所提供檢測的準確性、好處,及其限制。ASCO 的聲明使各界更加關注此議題。

美國人類基因研究學會 American Society of Human Genetics (ASHG) 也於今年九月呼籲應擬訂國家級遺傳諮商師認證制度。有意者必須進修並取得遺傳諮商學位,且通過全國性檢測方能取得正式認證,並在執業後,仍須定期接受再教育訓練來保有諮商師執照。目前已有 15 個州政府開始執行,並另有 6 個州政府通過相關法令,ASHG 也期盼其它州政府順勢跟進。

癌症基因體學正在改變未來醫療制度與治療決策,NGS 所帶來龐大的資訊量與高度複雜性,都需要完善制度的建立來確保病患與家屬的權益。定序的標準化、分析的準確度與專業遺傳諮商的建立等,都是精準醫學應有的基石。

相關於美國人類基因研究學會 About ASHG: http://www.ashg.org/pages/about_overview.shtml

相關於美國臨床腫瘤醫學會 About ASCO: http://www.asco.org/about-asco/asco-vision

資料來源:

  1. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility
  2. ASHG Calls for State Licensing of Genetic Counselors
  3. Draft Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Clinical Laboratories/ Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests (LDTs)

循環腫瘤細胞在癌症管理的價值與展望

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大多癌症患者在治療過程常因產生腫瘤異質性 (tumor heterogeneity) 及藥抗基因 (resistance genes) 導致腫瘤轉移或復發,而精準癌症管理 (Precision Cancer Management) 目的即在於利用高敏感度的分子檢測方式,監控患者的基因突變狀態,進而制定最適合患者的治療方針。CellSearchTM Epithelial Cell Kit 為目前唯一通過 USFDA 所認證核准的循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells; CTCs) 檢測系統,其透過監測癌症病患血液中CTCs的數目,進而評估晚期乳癌、攝護腺癌、及大腸直腸癌等之預後。

(資料來源:https://www.cellsearchctc.com/clinical-applications/clinical-relevance

目前已有臨床試驗透過檢測 CTCs 的表面分子,以評估臨床抗癌治療成效:在 DETECT III 臨床試驗中,針對原位癌未表現 HER2,而 CTCs 表現 HER2 的晚期乳癌患者,比較單獨投予化療藥物,以及化療合併酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor; TKI) 的療效 (NCT01619111)。

因此未來將可預期,檢測CTCs的基因突變型態,即成為臨床監控癌症病患治療成效的重要指標。

精準醫學在母胎醫學的實踐

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現行的醫學診斷和治療大多是針對「標準化病人」設計,這種「標準診斷和治療策略」雖然在許多病人非常成功,但對某些病人卻無法奏效,因為這樣的概全性診斷和治療忽視了病人的個體差異和疾病的異質性。「精準醫學」就是:在針對病人體質差異和疾病的異質性的特殊考量下,所訂定出來的疾病診斷、預防和治療策略。在下列科技的大幅發展下,實施「精準醫學」已經是水到渠成,我們可以大膽宣示:「二十一世紀是精準醫學的世紀」。這些科技發展有賴於:大規模生物資料庫 (例如 human genome sequence, TCGA database)、可以高通量獲得生物資料的科技 (例如: 基因微陣列、大規模平行核酸定序、蛋白質體學、甚至行動醫療裝置科技等等)、和可以分析大量資料的電腦工具。

產前胎兒診斷是母胎醫學的重要工作,大規模平行核酸定序 (又稱為次代核酸定序next generation sequencing, NGS)技術已經逐漸成熟,可提供非侵襲性的胎兒產前基因體檢驗 (non-invasive prenatal test, NIPT) ,也就是說,從孕婦的血液分離出血漿中的游離 DNA,利用大規模平行核酸定序分析其中所含胎兒來源的核酸,就可以診斷出胎兒疾病,可以免除了絨毛膜取樣或抽取羊水等侵襲性風險。NIPT現在已經能準確診斷染色體21、18、13、X、Y的個數異常。國際知名的醫學期刊 Prenatal Diagnosis總主編- Diana Bianchi教授,在2014年的演講中,更是大膽預測在幾年之內 NIPT將可以用於診斷下列胎兒疾病:微小基因體缺失徵候群、染色體16和22的三倍體徵候群、全基因體染色體個數異常、全基因體小片段拷貝數異常、甚至到單基因疾病。

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