同步婦癌的精準分子鑑定有助於臨床治療

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臨床婦癌中,同步合併子宮內膜癌及卵巢癌的發生率約為5-10%,到底是從一個器官轉移到另外一個器官?或是多重原發腫瘤?這些同步腫瘤不同的臨床判斷,會改變癌症的臨床分期和治療的方針。最近在Gynecologic Oncology (2016) 143: 60–67剛發表的一個論文中,我們分析了14個病人,她們都有子宮內膜和卵巢的癌症,利用次世代定序Comprehensive Cancer Panel (Act Genomics Biotech Inc.) (圖一) 配合OncoScan microarray (Affymetrix) (圖二),我們可以做精準的分子鑑定。

(圖一):使用409個癌症相關基因的次世代分析。同步檢測子宮內膜(左欄, EM)和卵巢(右欄, OV)腫瘤的體細胞突變(SNV和INDEL),黃色區塊表示由同步腫瘤共有的突變(identical nucleotide change at identical position);青色塊和洋紅色區塊分別代表在子宮和子宮外腫瘤中發現的體細胞突變。 具有紅色邊框的區塊表示是:在The Cancer Genome Atlas (TCGA)在子宮內膜癌中檢測到頻繁的hotspot突變(高度復發的SNV / INDEL)。癌症驅動基因(cancer driver genes)的突變名稱顯示為紅色字體,非癌驅動基因顯示為黑色字體,而synonymous突變基因顯示為灰色字體。只有病例#4和陽性對照(DP1和DP2) 不帶有共同的體細胞non hotspot突變。

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(圖二): 利用OncoScan基因晶片所得到的拷貝數變異結果。兩位在子宮及卵巢癌有不同組織形態的病人作為陽性對照(positive control,DP1 and DP2),四個病人沒有接受手術後輔助化學治療 (#1-4),他們的腫瘤拷貝數變異量少,十個病人接受手術後輔助化學治療,他們的腫瘤拷貝數變異量多(#5-14)。三個病人也測定了其轉移或復發的病灶檢體 (#7, 9, 12)。拷貝數變異增加顯示為紅色、減少顯示為藍色。縮寫符號: Em,子宮內膜癌;  Ov,卵巢癌;  mets, 轉移病灶。

  這篇同步腫瘤論文傳遞了兩個重要的訊息。第一個是:分子鑑定(包含次世代定序及拷貝數變異) 的結果大福改變了傳統的臨床病理判斷。雖然目前無法確定其來源,但是本來認為12個案例是雙重原發性腫瘤,分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤 (見圖三)。第二個是:我們發現腫瘤的基因體拷貝數變異(copy number variations, CNA)的多寡,會直接影響病人的預後,所以基因拷貝數變化(CNA)多的腫瘤,需要積極接受合併的化學藥物治療。

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(圖三): 精準分子鑑定顛覆傳統臨床病理判斷。本來傳統臨床病理認為12個案例是雙重原發性腫瘤 (dual tumors),但精準分子鑑定卻顯示只有一位病人是雙重原發腫瘤,其他的都是由一個器官轉移到另外一個器官(single tumor with metastasis)。是用符號: 藍色外圈標示為原診斷為多重原發腫瘤修正為一個腫瘤及其轉移。

精準醫學在精神醫學的發展趨勢

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林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸醫師校閱

  多數人一聽到精準醫學,常只會聯想到偵測癌症特殊基因突變來選用標靶治療藥物。的確,癌症的標靶治療是精準醫學的第一個成功應用,但是精準醫學的精神和實施,是可以應用到每一個臨床醫學專科的。2016年8月14日台灣精準醫學學會年會,特別邀請林口長庚醫院精神科主任劉嘉逸主任演講精神疾病的精準醫學,在演講中劉教授針對精神疾病的下列三個方向來討論精準醫學的進展。

一、精神疾病的臨床診斷

  劉嘉逸醫師開宗明義就強調:精神疾病都是腦子的疾病,不是壓力造成的。在這個明確的前提下,精神疾病的生化與分子機制 (mechanisms)遲早都會被發現,屆時精神疾病的診斷就能夠使用精準醫學策略。只是,每個精神疾病都與多基因失調有關係,而這些基因的交互作用很複雜,至今尚未很明確的弄清楚,導致目前缺乏有效的生物標誌 (biological markers)可供使用。所以目前精神科的診斷仍然是依靠症狀學,例如使用DSM-5 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5)。

  在精神疾病的分子機制中,功能性腦造影術 (functional brain imaging),又稱為神經造影術 (neuroimaging),也顯示出精神疾病的確有解剖機制、生化機制的脈絡可循,強烈支持精神科的精準醫學發展,只是這些影像學檢查至今仍在研究階段,尚未能有助於疾病的診斷。

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二、精神藥物遺傳學 (pharmacogenetics)

  精準醫學在精神藥物遺傳學研究上,就有比較多的優秀論文發表。例如中央研究院鄭泰安教授、陳垣崇院士領導的團隊,發現在GADL1基因 intron上的單核酸變異型 (SNP: rs17026651, rs17026651)可用來預測93%對鋰鹽治療有效的躁鬱症(bipolar disorder)病人,這也是一個釐清病人體質和藥物治療機制的成功例子。

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  雖然其他的國際團隊類似研究的結果,不一定能夠驗證台灣的發現;相信這種差異一定是受到種族因素來影響,這個事實也正顯示:每個國家和種族都應該要開發各自獨特的精準醫學策略。

三、精神藥物動力學 (pharmacokinetics)

  Cytochrome P450 CYP2D6在不同種族的基因型與藥物代謝能力十分有關。例如,CYP2D6在10%的高加索白種人酵素活性低下,這些人是代謝不良 (poor metabolizer)體質,血中藥物濃度會增加,甚至投予較低的藥物劑量就可以得到一樣的治療效果。然而少於1%的亞洲人才屬於這種代謝不良體質。

  美國的食品與藥物管理局 (US FDA)截至2015年,共宣布了121種藥物基因體學標誌 (pharmacogenomics biomarkers),其中26種就是針對精神科藥物。例如2015年通過的新藥:治療schizophrenia(思覺失調症,以前名為精神分裂症)的aripiprazole (商標名Aristada),和治療思覺失調症和憂鬱症的brexpiprazole (商標名Rexulti),而使用這些藥物的藥物基因體學標誌就是CYP2D6。

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  遺傳體質影響CYP2D6酵素的功能,至今累積的證據已經非常明確,尤其是代謝不良體質會造成病人血中藥物的濃度大增。然而在精神科中,這樣的體質反而使得病人對藥物的反應較敏感,而不是造成藥物不良反應,所以其臨床重要性比較不受到重視。

  綜合言之,精準醫學在精神科的發展上,現在還在萌芽的階段。一旦各種精神疾病的生化、分子機制更加明暸後,精準醫學的實施才會成功。而當今開發精神科臨床應用的重點,應該是尋找有用的生物標記。

大規模整合資料分析顯示「精準癌症治療」確實優於傳統癌症治療

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  Meta-analysis「整合分析」是綜合評述先前獨立執行研究之結果的一種統計方法。整合分析由於是運用相同統計方法,來評論許多個獨立執行的研究,將這些個別研究統合起來,能夠獲得到大量收案數的研究結果,所以常能得到較強有力的結論。整合分析的效果在各研究結果不太一致的情形時,尤其能顯現效用。

  加州聖地牙哥大學和德州休士頓的安得森醫學中心 (MD Anderson)的學者,整合分析了570個第二期癌症治療臨床試驗 (phase II clinical trials),收案個數高達32,149人。比較的條件主要依據是否使用精準醫學策略,意即: 是否根據個體特有的生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate, RR),無惡化存活率 (progression-free survival, PFS),綜合存活率 (overall survival, OS)。從這三種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療能獲得顯著的優秀效果。

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  印地安那大學的研究團隊也針對轉移的固體腫瘤,評估精準醫學是否能有效的找到對藥物不反應的腫瘤 (refractory cancers)的治療方法?在這個研究中,精準醫學分析方法包括了:核酸次代定序、螢光原位雜交反應、免疫組織化學染色等等,這些資料再由跨科別的腫瘤會議(Multi-disciplinary Tumor Board)來討論。在成功收案的168個病人中,44位病人是屬於精準醫學實驗組,57位病人屬於非精準醫學對照組,治療效果的指標則以無惡化存活率 (progression-free survival, PFS) 來看。下圖可以很明確地看到:接受精準醫學分析實驗組病患的無惡化存活率 (PFS)顯著的優於對照組。

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  加州聖地牙哥大學的 Maria Schwaederle等人,整合分析了346個第一期癌症治療臨床試驗 (phase I clinical trials),涵蓋個案數高達13,203人。研究中比較:58個精準醫學實驗組 (包含2,655病患),和未使用精準醫學策略的293個對照組(包含10,548病患),使用精準醫學策略意即: 使用腫瘤特異生物標記來選擇藥物。治療效果的指標包括:藥物反應率 (response rate, RR),無惡化存活率 (progression-free survival, PFS)。從這二種預後指標,都顯示精準醫學策略的癌症治療能獲得顯著的優秀效果。這個整合研究的資料也顯示:大部分的第一期癌症治療臨床實驗,現階段尚未使用精準醫學策略。使用精準醫學策略,應該是日後的各期臨床試驗都要檢驗的方向。

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精準醫學-次世代定序臨床應用的相關規範發展

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次世代定序 (Next Generation Sequencing, NGS) 技術的日新月異,對包含癌症在內的一些治療帶來許多新契機,其快速且高通量的特性,能有效率的檢測出突變基因,並根據這些目標選擇最適當的治療 ; 此外 NGS 更能提供多種遺傳疾病風險評估,加速預防醫學發展。

這樣先進的技術同時也帶來許多新的挑戰。根據美國臨床腫瘤醫學會 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 今年八月所發表的聲明指出,利用 NGS 技術的癌症基因定序 (somatic mutation profiling),有時會檢測出意外的疾病相關遺傳性突變,醫療人員在進行定序之前,對於在腫瘤基因測序的過程中,可能意外得知的遺傳性突變,必須了解病患在這類檢測前,如果有意外的遺傳性突變,是否要被告知的意願。ASCO 認知到分析和解讀基因檢測的複雜性,同時 ASCO 也表明支持高品質標準的立場,以幫助檢測的提供者和病人,真正能了解各個實驗室的基因檢測,所提供檢測的準確性、好處,及其限制。ASCO 的聲明使各界更加關注此議題。

美國人類基因研究學會 American Society of Human Genetics (ASHG) 也於今年九月呼籲應擬訂國家級遺傳諮商師認證制度。有意者必須進修並取得遺傳諮商學位,且通過全國性檢測方能取得正式認證,並在執業後,仍須定期接受再教育訓練來保有諮商師執照。目前已有 15 個州政府開始執行,並另有 6 個州政府通過相關法令,ASHG 也期盼其它州政府順勢跟進。

癌症基因體學正在改變未來醫療制度與治療決策,NGS 所帶來龐大的資訊量與高度複雜性,都需要完善制度的建立來確保病患與家屬的權益。定序的標準化、分析的準確度與專業遺傳諮商的建立等,都是精準醫學應有的基石。

相關於美國人類基因研究學會 About ASHG: http://www.ashg.org/pages/about_overview.shtml

相關於美國臨床腫瘤醫學會 About ASCO: http://www.asco.org/about-asco/asco-vision

資料來源:

  1. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility
  2. ASHG Calls for State Licensing of Genetic Counselors
  3. Draft Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Clinical Laboratories/ Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests (LDTs)

顯著療效促使 BMS 提前中止 Opdivo® 腎細胞癌第 III 期臨床試驗

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美國必治妥施貴寶 (Bristol-Myers Squibb, BMS) 於 2015 年 7 月 20 日宣告,其所研發的 PD-1 免疫療法 Opdivo® (Nivolumab) 於晚期轉移性腎細胞癌 (renal cell carcinoma, RCC) 的第三期臨床試驗案,在經過獨立資料監測委員會 (DMC) 評估後,因其展現優於對照組 Afinitor® (Everolimus) 的整體存活率,並達到實驗的主要療效指標,因此提前終止此試驗案。

RCC 為成人中最為常見的腎癌種類,全球每年高達十萬人死於RCC,至今臨床治療方式仍相當有限。此臨床試驗共招募821位受試者,隨機接受雙週靜脈注射每公斤體重 3 毫克 Nivolumab,或每日口服 10 毫克 Everolimus,分別以整體存活率 (overall survival) 為主要療效指標;以客觀反應率 (objective response rate) 與無進展存活期 (progression-free survival) 爲次要療效指標。

根據最新的美國國家癌症資訊網臨床指引 (NCCN Guideline for Kidney Cancer Version 3. 2015),USFDA 至今核准用以治療晚期腎細胞癌之標靶藥物達七種之多,分別為酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors): Axitinib, Sunitinib, Sorafenib, Panzopanib;mTOR 抑制劑:Temsirolimus, Everolimus;以及 anti-VEGF 抗體:Bevacizumab,卻尚未有針對 PD-1 的免疫調節療法。

Nivolumab 目前已通過美國 FDA 審核用以治療非小細胞肺癌與晚期黑色素瘤患者,並且剛獲歐盟核准用以治療非小細胞肺癌。BMS 現正積極投入競爭行列,促使 Nivolumab 能獲准使用於更多癌症種類,以領先競爭對手。

精準醫學在母胎醫學的實踐

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現行的醫學診斷和治療大多是針對「標準化病人」設計,這種「標準診斷和治療策略」雖然在許多病人非常成功,但對某些病人卻無法奏效,因為這樣的概全性診斷和治療忽視了病人的個體差異和疾病的異質性。「精準醫學」就是:在針對病人體質差異和疾病的異質性的特殊考量下,所訂定出來的疾病診斷、預防和治療策略。在下列科技的大幅發展下,實施「精準醫學」已經是水到渠成,我們可以大膽宣示:「二十一世紀是精準醫學的世紀」。這些科技發展有賴於:大規模生物資料庫 (例如 human genome sequence, TCGA database)、可以高通量獲得生物資料的科技 (例如: 基因微陣列、大規模平行核酸定序、蛋白質體學、甚至行動醫療裝置科技等等)、和可以分析大量資料的電腦工具。

產前胎兒診斷是母胎醫學的重要工作,大規模平行核酸定序 (又稱為次代核酸定序next generation sequencing, NGS)技術已經逐漸成熟,可提供非侵襲性的胎兒產前基因體檢驗 (non-invasive prenatal test, NIPT) ,也就是說,從孕婦的血液分離出血漿中的游離 DNA,利用大規模平行核酸定序分析其中所含胎兒來源的核酸,就可以診斷出胎兒疾病,可以免除了絨毛膜取樣或抽取羊水等侵襲性風險。NIPT現在已經能準確診斷染色體21、18、13、X、Y的個數異常。國際知名的醫學期刊 Prenatal Diagnosis總主編- Diana Bianchi教授,在2014年的演講中,更是大膽預測在幾年之內 NIPT將可以用於診斷下列胎兒疾病:微小基因體缺失徵候群、染色體16和22的三倍體徵候群、全基因體染色體個數異常、全基因體小片段拷貝數異常、甚至到單基因疾病。

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