HER激酶抑制劑於HER2 及HER3 基因變異之癌症病人

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

 HER2 及HER3 基因變異於惡性腫瘤的之整體盛行率雖不超過10%,但此突變卻存在於許多不同種類的癌症。此基因變異位點並非單一,如HER2變異可存在於細胞外、細胞膜、或激酶結構域 (kinase domain)。最近於Nature所發表的籃式臨床試驗(SUMMIT)是一個結合二期臨床藥物試驗與分析基因變異位點的研究。此試驗招收不同種類癌症的受試者,如基因檢測發現病人腫瘤之HER2 或HER3存在變異,受試者將接受標靶藥物 neratinib 的治療與追蹤,此藥物的抗癌機轉是泛HER tyrosine kinase 抑制劑,圖1 為此臨床試驗的設計與流程圖。

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圖1 試驗的設計與流程圖。

表1顯示共有141位受試者參與此臨床試驗(HER2突變有125位,HER3突變有16位),含蓋的癌病包括乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌等。圖2以治療反應瀑布圖說明不同種類癌症及不同型態腫瘤基因變異位點對藥物治療反應的差異,其中乳癌受試者的腫瘤對neratinib的治療反應最佳,膀胱癌、大腸直腸癌的藥物反應則不甚理想。

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圖2 受試者的治療反應瀑布圖。根據(1a) 癌症種類;(1b) 腫瘤基因變異位點及型態。圖1a 顯示乳癌的治療反應最佳;圖1b說明有激酶結構域(kinase domain)位點基因變異的乳癌受試者(以藍綠色表示)對藥物反應較佳。

此試驗重要的發現是: 對測試藥物neratinib之治療反應不只決定HER2 或HER3基因變異的位點,腫瘤的型態、與所合併之不同基因變異都是重要的影響因子。圖3說明相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,此外不同種類腫瘤之同一基因變異位點的藥物反應也不一致。其中以乳癌、子宮頸癌、膽道癌存在有激酶結構域錯義突變(missense mutation)對neratinib之反應最佳。因此未來於籃式臨床試驗的設計上,所招收的癌症受試者應不是只依靠試驗前的臨床數據,應以基因體研究的方式排除治療反應不佳的腫瘤,而將目標集中於可以治療的基因突變患者上,以提升臨床試驗的效益。

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圖3  根據癌症種類(縱軸)及HER2等位基因域(allele domain)變異(橫軸)之綜合療效統計。圓圈大小代表受試者人數,圓圈顏色偏藍表示反應較佳的比率較多。柱狀圖紅色部分代表對藥物反應較佳的受試者人數。此圖可發現相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,同一基因變異位點的不同種類腫瘤之藥物反應也不一致。

 

延伸閱讀

  1. Hyman DM, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature 554,189-194(2018). (連結https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420467)
  1. Chmielecki J. et al. Oncogenic alterations in ERBB2/HER2 represent potential therapeutic targets across tumors from diverse anatomic sites of origin. Oncologist 20, 7–12 (2015).

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

  老化一直被認為是多數人類及其他物種發生疾病的危險因子,特別是癌症、心臟血管疾病、及認知功能障礙。當然這些疾病除基因表現型態外,與生活模式也有關,過去的研究雖然發現有許多基因轉錄變化(transcriptomic changes)與老化過程有關聯,但此基因轉錄變化是否主導老化過程中所發生疾病的相關病理變化仍未確認。研究老化過程相關疾病的流行病學顯示:癌症所導致的死亡通常於60歲時達到最高點,但退化性疾病發生率的趨勢則在75至84歲間才達到顛峰(圖1)。此外,癌症流行病學的研究也發現:老化可能與癌病生長變慢有關,且轉移機率也因老化現象而有降低的趨勢。因此,老化過程所引發的癌症病變與慢性退化性疾病也許有截然不同的分子機制

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制_1

 

圖1.老化相關疾病的流行病學。(1a) 各種疾病在人類死亡原因所貢獻的比重,(1b) 於各年齡族群中老化相關疾病與其被初次診斷的時間,(1c) 34種不同癌病於各年齡族群中開始癌化過程的發生率。

最近一個德國為首的團隊,則以基因轉錄變化來解釋老年族群的好發疾病之轉變,其研究的物種包括人、老鼠、斑馬魚(zebra fish,學名Danio rerio)、與鱂魚(killifish,學名Nothobranchius furzeri),分析的組織包括肝臟、腦、皮膚、與血液(圖2)。研究結果發現:老化之基因轉錄變化趨向退化性疾病,包括心臟血管、代謝性、及神經退化性等慢性疾病,反而有遠離癌症基因標記(gene expression signature)的現象,而且癌症及退化性疾病之風險等位基因 (risk alleles),彼此間有競爭性消長的趨勢(圖3)

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制_2

圖2. 老化相關的轉錄變化於4種生物體及不同組織的表現狀況。圖中收錄了前50種常見的RNA合成轉錄過程,包括細胞分裂、細胞分化、免疫反應、代謝、信號傳遞等。藍色代表減少,橙紅色代表增加。縮寫:GO, gene ontology.

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制_3

圖3. 老化相關疾病與生物壽命之相關基因表現差異。縱軸為各種疾病型態,橫軸為4種生物體依其生物壽命之次序排列。藍色代表基因標記之相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症(橫列最下部分)與老化之退化性疾病(橫列較上部分)之基因標記相合度低。縮寫:AD, Alzheimer’s disease; CAD, coronary artery disease; CPI, cancer proliferation index; HMP, human metabolic pathways; IR, insulin resistance; LL, longitudinal ageing data; MCI, mild cognitive impairment; SAFHS, San Antonio Family Heart Study.

此研究團隊先量化歸納出一個「疾病比對貢獻評分」(disease alignment contribution score, DAC score),來比對哪些老化調控的過程對老化特徵與疾病特徵有最大的影響力。他們發現DAC score在不同的退化性疾病間有相同趨勢,但在癌症與退化性疾病卻有不同方向(圖4),而且免疫反應與細胞週期的調控 (cell cycle associated process) 與老化之相關疾病有正相關。此結果可以解釋:慢性發炎的過程,在心臟血管、第二型糖尿病、及神經退化性慢性疾病的致病機轉上扮演重要角色。另發現在老化所抑制的過程中,細胞週期相關的功能(圖2圖4)最能影响老化相關疾病,此發現也可說明:細胞衰老 (cellular senescence) 重大影響老化相關病理,例如在某些情境,細胞衰老能抑制癌細胞成長。

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制_4

圖4. 年齡控制的老化過程與疾病標記比對(disease signature alignment)。藍色代表相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症與老化過程之基因標記相合度最低。縮寫:CVD, cardiovascular diseases; NDD, neurodegenerative diseases; T2D, type 2 diabetes.

 更進一步分析癌症與退化性疾病時,此團隊也利用genome-wide association study (GWAS)方法,找出12個獨立的基因組座(genomic loci),包含40個具致病風險的單核酸多型性(single-nucleotide polymorphism; SNPs),其中36 個SNPs在癌症與退化性疾病的致病機轉中有拮抗的作用(antagonistic),而只有4個SNPs有協同作用(synergistic)(圖5);相反的,各種老化相關退化性疾病相關的SNPs則有較多的協同作用。在這些具致病風險的SNP之基因組座,包含一個長鏈的非編碼核糖核酸(long non-coding RNA): ANRIL,會調控鄰近的、與細胞週期有關的基因區段,其中包含調控細胞老化的重要生物標記: p16INK4a。此基因區段的基因組座也與心臟血管、糖尿病、及神經退化性慢性疾病的風險增加有關。總之,此研究首度從致病機轉上的方向,去了解癌症與老化之退化性疾病的拮抗性關係,提供了未來相關研究的重要基礎。

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圖5. 老化相關疾病與癌症基因標記的競爭性拮抗的趨勢。(5a) 藍色代表負相關,橙色代表正相關。癌症與老化相關疾病的負相關多,但老化相關疾病間的正相關較多,(5b)以癌病為主體的風險基因分布,(5c)以老化相關疾病為主體的風險基因分布。縮寫: CVD, cardiovascular disease; DAD, degenerative ageing disease; NDD, neurodegenerative disease; T2D, type 2 diabetes.

延伸閱讀

  1. Aramillo Irizar P, Schäuble S, Esser D, et al. Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Nat Commun. 2018; 30;9(1): 327. 連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382830
  1. Lopez-Otin C, Blasco M A, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194–1217.
  1. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu. Rev. Physiol. 2013; 75:685–705.

根據腫瘤分子型態使用標靶藥物的第二期籃式臨床試驗

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中國醫藥大學教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

癌症治療的臨床試驗中,利用各種高通體(-omics)研究平台找出每一個腫瘤的基因體變異,再將有同種基因體變異的不同型別腫瘤病患,納入同一臨床試驗來測試某種標靶治療藥物,這種測試某種標靶藥物對不同腫瘤的治療效果,目的是為追求癌病的精準治療。癌症精準醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類,其中之一為籃式臨床研究(basket trial)。具體的說,對某種靶點明確的藥物就是一個籃子, 將帶有相同靶基因或突變的不同癌症放進一個籃子裡進行研究就的籃式研究, 其本質就是一種針對某基因變異的藥物對付不同的腫瘤。

 

最近於Journal of Clinical Oncology所發表的籃式臨床試驗(MyPathway)是一個聯合多家癌症中心的二期臨床試驗,其試驗設計與流程圖如(圖1)所示,參與受試者必須是已經對先前藥物治療有抗藥性之轉移性腫瘤病患。此臨床研究根據4種不同型態的腫瘤基因變異事件選用適當的標靶藥物,基因變異分別為 human epidermal growth factor receptor-2(HER2)、epidermal growth factor receptor(EGFR)、v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)、及 Hedgehog 路徑(表1);對應此變異型態選用的標靶藥物分別為 pertuzumab 合併 trastuzumab、 erlotinib、 vemurafenib、及vismodegib。含蓋35種不同的腫瘤型態的251位受試者參與此臨床試驗 (表2),共有230位受試者經評估可可接受療效分析,他們的追蹤時間的中位數為9.7個月。其中,分屬14種不同的腫瘤的52位受試者(23%)在藥物治療後,被發現到有明顯治療反應,(表3)詳述114位受試者以pertuzumab 合併 trastuzumab治療腫瘤有HER2 變異之受試者的療效分析結果;(圖2)則以治療反應瀑布圖說明在癌細胞有 HER2 變異的情況下,大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌的分別的治療效果,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌病患接受標靶藥物的療效,(表4)顯示26位腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。

 

MyPathway臨床研究的最重要意義在於: 試驗所包括的14種不同癌症的4種標靶藥物組合,目前以美國食品藥物管理局(FDA)的標準對某些癌症仍是屬藥品仿單標示外使用(off-label use)。換言之,未來如有任何原發腫瘤經高通體研究平台檢測出此4種變異,以適當的標靶藥物治療的療效應可預期,尤其有 HER2 變異的大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。當然未來其他的籃式臨床研究還是必須面臨三大的挑戰: 選定測試的基因突變型態、基因變異之檢測方式、及試驗使用的標靶藥物。

 

 

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表1 試驗所選定的基因突變型態及檢測方式。

 

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表2.腫瘤型態與基因突變模式的關係。

根據腫瘤分子型態使用標靶藥物的第二期籃式臨床試驗_3

圖1. 試驗的設計與流程圖。

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表3. 針對腫瘤有 HER2 amplification/overexpresion 的受試者接受合併 trastuzumab與pertuzumab的治療效果。

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圖2.受試者的治療反應瀑布圖。 分別為腫瘤有 HER2擴增和高表現之(A)大腸直腸癌,(B)膀胱癌,(C)膽道癌, 及(D) BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。

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表4.針對腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。

延伸閱讀

  1. Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: Results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018; 36:536-542.  (連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29320312.)
  1. Conley BA, Doroshow JH. Molecular analysis for therapy choice: NCI-MATCH. Semin Oncol 2014; 41:297-299.

外顯子定序確認CYP26B1及其他低頻率基因變異與食道麟狀上皮癌的發生有相關

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中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

 

食道癌分成麟狀上皮癌及腺癌,麟狀上皮癌的發生與抽菸及酒癮有密切關係,且大多發生於東方人。估計全世界之食道麟狀上皮癌新個案每年約有500,000人次,其中一半為華人,除了後天環境因子(抽菸及酒癮)外,目前已發表之全基因組關聯研究(Genome-wide association study,GWAS)的分析報告中,多數已發現之致癌相關變異基因的次要對偶基因頻率(minor allele frequency,MAF)都大於10%,推算對於預測食道癌發生之勝算比 (odds ratio,OR)約只有1.1至1.5,而且這些變異基因常發現受到抽菸及喝酒的影響,因此過去以全基因體組關聯研究(GWAS)的結果無法完全應用在預測食道麟狀上皮癌的發生。 隨著次世代基因定序 (next-generation sequencing,NGS) 科技的快速發展,遺傳流行病學家開始探討次要對偶基因頻率(MAF)小於1%的罕見變異 (rare variants),或小於5%的低頻率變異(low-frequency variants)對於疾病的影響,當然也可以應用在癌病發生率的預測。

最近中國的一研究團隊使用外顯子定序(exome sequences),針對3714位食道麟狀上皮癌病患及3880名作為控制組的正常成人之研究結果有重大突破(延伸閱讀之參考文獻1)。此團隊首次確認6個嶄新的低頻率變異點與食道癌麟狀上皮癌的發生有密切相關,這些低頻率基因變異點的發生位置分別在於CCHCR1,TCN2,TNXB,LTA,CYP26B1,及FASN(圖1及表1) 。其中位於TCN2,CYP26B1,及FASN 的3個基因變異點所導致食道癌發生之勝算比(OR)超過1.5倍(表1)。值得特別注意的是,研究團隊認為位於CYP26B1的變異點: rs138478634對食道癌癌的發生有最大的影響,勝算比(OR)為1.82。雖rs138478634變異與食道癌病人之後天環境因子(抽菸及喝酒)有關,但如果局限於分析有抽菸及喝酒習慣之生活型態的人,有無rs138478634變異所引發的食道癌發生率之勝算比約為 2.6至2.7。另一方發面,如果只分析已發生rs138478634變異的個體,抽菸及喝酒也會增加食道麟狀上皮癌的發生率(勝算比分別為2.3及3.1)。換言之,rs138478634基因變異所導致之食道癌麟狀上皮癌發生是獨立於後天生活型態的影響(圖2)。

研究團隊進一步使用細胞株找尋rs138478634變異所相關的生物基轉,也搜集病患及正常人之血清檢體進行比對確認結果。他們發現全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,atRA)的含量無論在rs138478634-GA的變異細胞株或食道癌病患血清中,都比起無此變異的細胞株或正常個體低(圖3),而且變異基因CYP26B1[A]的過度表現也會增加食道癌麟狀上皮癌細胞株的成長(圖4)。atRA 被認為是一種可以防止腫瘤發生的營養成份,而CYP26B1的變異細胞株或正常個體會增加細胞對atRA的分解代謝,因而導致atRA含量減少,未來仍須透過更多的研究確認 rs138478634-GA 之低頻率基因變異點在食道麟狀上皮腫瘤之癌化過程所扮演的角色。

 

圖1. 食道癌麟狀上皮癌發生相關之基因變異點之 Manhattan 散佈圖。

此研究針對3714食道癌病患及3880名正常成人的研究,發現6個嶄新的與食道癌麟狀上皮癌發生相關之低頻率變異點(星狀之處   ),其預測發生麟狀上皮癌的P值<1.0 x 10-4。此結果是經邏輯迴歸分析(logistic regression analysis) 調整性別、年齡、抽菸、及喝酒對食道癌發生率的影響。

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表1. 六個與食道癌麟狀上皮癌發生相關之低頻率變異點的發生位置、其導致之核酸變化、病患及正常人之次要對偶基因變異頻率(minor allele frequency, MAF)、及預測發生麟狀上皮癌之勝算比 (odds ratio, OR) 。

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圖2. 食道癌麟狀上皮癌化相關之CYP26B1變異點 rs138478634 與後天生活型態 (抽菸及喝酒)的交互作用,rs138478634基因變異所導致之食道癌麟狀上皮癌發生是獨立於抽菸及喝酒的影響。橫軸代表有與無後天環境因子的食道癌發生率之勝算比 (odds ratio, OR)。rs138478634 GG+AA為CYP26B1的低頻率變異型。

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圖3. All-trans retinoic acid(atRA)的含量在有變異CYP26B1[A]較無此變異CYP26B1[G]的細胞株低(3a),有變異(GA) 個體血清的atRA的含量比無此變異(GG)的個體血清低(3b)。綜軸代表液相色譜法-質譜聯用儀 (ultra-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry) 所測量之atRA濃度。

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圖4. 變異CYP26B1[A] 的過度表現會增加食道癌麟狀上皮癌細胞株的成長。

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                                                            KYSE30 細胞株                                               KYSE150 細胞株

 

延伸閱讀

1.Jiang, C, et al. Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma. Nat Genet. 2018 Jan 29. doi: 10.1038/s41588-018-0045-8. [Epub ahead of print].

連結 https://doi.org/10.1038/s41588-018-0045-8doi.org/10.1038/s41588-018-0045-8.

2. Wu, C. et al. Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations. Nat. Genet. 2014; 46, 1001–1006.

3. Chang, J. et al. Risk prediction of esophageal squamous-cell carcinoma with common genetic variants and lifestyle factors in Chinese population. Carcinogenesis 2013;34, 1782–1786.

Renal cell carcinoma tumor board

影片標題:Renal cell carcinoma tumor board

演講會議和時間:2016-01-12

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=sK0IDbwxVo8

 

        此連結為美國Duke大學附設醫院的腎臟癌腫瘤討論會,影片中共討論三位病例。

        根據細胞病理型態,兩種最普遍的腎癌分別是腎細胞癌(renal cell carcinoma, 縮寫爲RCC)和發於腎盂的移行細胞癌(transitional cell carcinoma, 縮寫爲TCC)。腎細胞癌(renal cell carcinoma) 的治療以外科手術切除為主,對已有轉移的病人,部分病人接受腎切除手術再加上免疫療法或標靶藥物仍有機會延長存活時間。少數病患對免疫療法的效果佳,現在臨床上已經在用的免疫藥物有干擾素(interferon-α)及介白素-2(interleukin-2, IL-2)。

        目前腎細胞癌可根據其基因檢測區分為數種分子生物學型態,依基因檢測結果使用合適的標靶藥物治療,包括上皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)的抗體或抑制劑,血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的抗體或抑制劑,及 mTOR抑制劑(如 temsirolimus等)。

 

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Immunotherapy Biomarkers and Patient Selection

影片標題: Immunotherapy Biomarkers and Patient Selection

演講人: Dr. Julie Brahmer, Johns Hopkins University

演講會議和時間:2016-01-20

 影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=jVdyAb0jVo0&t=1145s

美國Johns Hopkins University的 Dr. Julie Brahmer以臨床醫師的角度討論癌症免疫治療的生物標記。近年來免疫檢查點療法能顯著延長黑色素瘤、肺癌、腎臟癌、膀胱癌、淋巴癌、及頭頸癌病患存活時間。但問題是仍有7至8成病患反應不佳,再加上免疫治療的費用昂貴,都使其在臨床上使用上受到限制。因此如何提高癌症免疫治療療效,及發展以生物標記導向的精準醫學癌症免疫治療為當今癌病臨床研究的重要課題。影片中以1)腫瘤組織的 program cell death ligand 1 (PD-L1) 及2)腫瘤之基因突變量(mutation burden)為討論重點,解釋生物標記作為個人化癌症免疫治療用藥的效用與限制。

 

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Molecular tumor board

影片標題: Molecular Tumor Board

發佈日期:2017年3月23日

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=WmzZdfPvxgw

Moderator: Aditya Bardia
Expert Panelists: Leif W. Ellisen, Darrell Borger, and Justin F. Gainor

From the 2016 Chabner Colloquium and STO Annual Meeting, an expert panel discusses a case outlining the key considerations involved in clinical decision making while reviewing molecular genotyping reports.

Molecular Tumor Board

此 Massachusetts General Hospital 所釋出的影片勾勒未來 molecular tumor board 的架構。此tumor board 參與人員包括一位 molecular pathologist及兩位 medical oncologist,討論的案例是一位多年前有乳癌病史,後來發現罹患肺癌並合併多處轉移的病例,她的腫瘤切片報告發現有 P53 突變。

   由 molecular pathologist 先詳細說明molecular genotyping reports (分子生物學報告),及整理規納此基因檢測結果可能之臨床意義。 根據檢測結果,再由medical oncologist 提出臨床醫師可思考的治療選擇。

註記1. Molecular pathologist可根據下述之tumor mutation分類,提供臨床醫師治療選擇:

  1. Mutation link to FDA approved drug (druggable)
  2. Mutation link to drug, but different indication (druggable but off- label use)
  3. Alteration related to molecular pathway and probably link to clinical response (actionable)
  4. Alteration probably related to pathway, but no clear clinical function
  5. Mutation with no clear pathway or clinical function

 

註記2. 理想狀況下,參與molecular tumor board 成員可以包括下圖所標示的專家:

Molecular tumor board_1

Secrets of the Human Genome

影片標題: 2017 Killian Lecture: Eric Lander,

     "Secrets of the Human Genome"

演講人:Eric Lander , M.D. President and Founding Director, MIT and Harvard Broad Institute

演講會議和時間:2017 Killian Lecture , 2017-02-23  

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=ztMBrL21bP4

 

 

  Dr Eric Lander 教授為美國 Broad Institute of MIT and Harvard 之創始總監(founding director),他也是 human genome project 的領導者。在此60分的演講中,他首先介紹Broad Institute of MIT之研究團隊,接下詳細說明研究生涯所經歷的不同基因發展里程碑及基因體研究對4種常見疾病的致病機轉(圖2),最後敘述基因體研究如何影響美國對精準醫學政策的制定。

secrect of the human genome1
圖1 從事基因體的研究,研究者不一定必須在提出機轉的假說後才能進行研究

 

圖2  Eric Lander 的研究生涯所經歷的不同基因體發展里程碑
圖2 Eric Lander 的研究生涯所經歷的不同基因體發展里程碑

 

圖3. common variants association study(CVAS) 與rare variants association study(RVAS)對研究常見疾病的致病機轉同等重要
圖3. common variants association study(CVAS) 與rare variants association study(RVAS)對研究常見疾病的致病機轉同等重要

 

圖4. 缺血性心臟病之基因體發展策略及藥物發展
圖4. 缺血性心臟病之基因體發展策略及藥物發展

 

 

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圖5. 樣本數的增加使導致精神分裂症的突變基因之研究成果露出曙光,這說明常見疾病的致病機轉的研究發現與大樣本數的使用是有密切相關

 

圖6. 基因體的研究使人類發現精神分裂症的致病機轉,與腦內complement (C4A) 的表現高低導致突觸發展障礙有關
圖6. 基因體的研究使人類發現精神分裂症的致病機轉,與腦內complement (C4A) 的表現高低導致突觸發展障礙有關

 

Precision Medicine: the Promise, the Journey, the Future

影片標題:Precision Medicine: the Promise, the Journey, the Future

演講人: Eric Lander , M.D. President and Founding Director, MIT and Harvard Broad Institute

演講會議和時間: The Aspen Institute lunchtime conversation, 2016-04-18  

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=Rfh-0xlVCpo&t=3829s

  Dr. Eric Lander 是美國Human Genome Project的領導者,他的團隊於基因定序的方法,以及研究基因定序在在癌症、糖尿病等疾病的致病機轉上,有卓越的貢獻。在此精彩的論談中,他首先回顧Human Genome Project發展的過程,並以精準醫學在轉移性乳癌藥物應用上的突破為例,說明病人臨床研究的參與與大數據資源的共享為人類帶來的治療精進的契機。接下來提及決定與限制21世紀人類科學發展的因素,包括團隊合作、獎勵、專利、動機、資源共享等。 最後他論述基因工程之CRISPR技術對人類健康及自然生態可能的衝擊,並簡述表觀遺傳學(epigenetics)對人類疾病的影響。 

Precision Medicine- the Promise, the Journey, the Future

Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases

影片標題:Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases

演講人: David Valle , M.D. The Johns Hopkins University School of Medicine

演講會議和時間:Current Topics in Genome Analysis 2016 Lecture Series , 2016-04-13  

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=igZ2uATCNXI&t=99s

 

Discovery of genetic basis of Mendelian disorder

  在此2016年的美國NHGRI的特別演講中,Johns Hopkins 大學的 Dr. David Valle很詳細的介紹基因體學於孟德爾遺傳性疾病 (Mendelian disorder) 的角色。孟德爾遺傳性疾病是屬罕見疾病,許多患者於年紀很輕時就發病,但非每位患者都能早期得到確定的診斷,目前的研究成果已經開啟了利用基因定序突破診斷盲點的道路,他的演講有3個重點:

  1. 孟德爾遺傳性疾病的特徵
  2. 臨床基因定序(DNA sequencing) 的型態
  3. 基因體學於孟德爾遺傳性疾病的研究結果
圖1 孟德爾遺傳性疾病的特徵
圖1 孟德爾遺傳性疾病的特徵

 

Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases3
圖2 目前基因定序的型態(2A)及應用實例(2B)

 

Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases4
圖3 外顯子測序 (exome sequencing)的研究發現(2實例)

 

圖4 基因定序的精準醫學於孟德爾遺傳性疾病的優點
圖4 基因定序的精準醫學於孟德爾遺傳性疾病的優點

 

Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases7
圖5 目前基因體學於孟德爾遺傳性疾病的研究成果 (5A 與5B)