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Taiwan Precision Medicine Society

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Precision Immunotherapies of Emerging Viral Infections
新興病毒性感染的精準免疫治療

發佈日期:2021-07-07

楊崑德醫師 馬偕兒童醫院研究室主任/台灣過敏氣喘暨臨床免疫學會理事長/陽明交通大學臨醫所兼任教授/國防醫學院微免所兼任教授

前言:

新興感染有時十年一小疫,百年才一大疫,在人類平均壽命少於百歲的情況下,面對新興感染總是有「重建策略、措手不及」的感覺! 現在COVID-19新冠肺炎流行就是一例,雖然只有2%的死亡率,卻已造成全球恐慌。只有大家都瞭解感染免疫致病性,「潔身自愛」實名制出入公共場所,減少密閉空間暴露和環境接觸,直到所有民眾的疫苗注射覆蓋率大於70%。但是即使有疫苗,也不可能每個疫苗注射的人都有效,特別是RNA病毒的新興感染,很容易因為突變而免疫逃脫,增加傳染力。加上有效的接觸感染(吸入或手碰介面後碰觸口鼻腔),只要幾秒鐘就染疫。這種恐懼症候群是ㄧ定揮之不去了!應變之道是在大疫來之前精準預測和製備主動免疫(疫苗)才能防患未然;次者是在大疫入侵時,能夠早期籌劃被動免疫(單株抗體或高價多株抗體血漿)和精準免疫治療,才能解除人類對新興感染的恐慌!!以下分享我們有關新興感染免疫致病性的研究與著作,提供應對各種新興感染的精準免疫治療:

一 新興感染起於宿主與感染源間不平衡的生態變化

人類新興感染是宿主面對一種全新沒有免疫力的感染源所造成,主要是3種宿主與感染源間的不平衡生態改變所造成(表1),包括:

1)病原的演化與突變:大多因為RNA病毒突變、重排(Reassortment)或重組(Recombination)而促進感染範圍、儲存窩(Reservior)和免疫逃脫(Immune Evasion)。這類的新興感染包括禽流感、SARS肺炎、Covid-19肺炎和腸病毒71型。這些RNA病毒的演化除了突變之外,經常是透過中間宿主當跳板或儲存窩(Reservior),讓基因突變、重排或重組可以適應和轉換成可以在人類登陸感染。病毒經過這個過程的演化,一旦跳到感染人類,就可以因為人類都沒有免疫力而造成大流行。

2) 氣候變遷蟲媒傳播:氣候暖化,蚊蟲疾病增加,尤其是由亞熱帶往溫帶擴散,讓西尼羅病毒、黃熱病毒、登革病毒與茲卡病毒,可以從亞熱帶擴張到溫帶氣候國家的發展。

3)人畜共通疾病:隨著叢林開發與鄉村都市化的增加,動物遷徙而增加,例如原來在動物上的伊波拉病毒、拉薩病毒或漢他病毒,有機會接觸(感染)完全沒有免疫力的人類,造成重大傷亡。整體的常見新興感染生態與傳播如表1.描述。

1. 新興感染起於宿主與感染源間不平衡的生態變化

                                                          

新興感染       演化與突變                蟲媒       儲存窩                     

突變

禽流感         突變/重排                    鳥、鴨、豬等

SARS肺炎      刪除/重組                    蝙蝠、狸貓

Covid-19肺炎  突變/重組                    蝙蝠、穿山甲

腸病毒71    突變                              -

蟲媒傳播

西尼羅病毒         -              家蚊         候鳥

登革熱             -              斑蚊           -

黃熱病            -              斑蚊           -

茲卡熱            -              斑蚊           -

人畜共通

伊波拉            -              -              靈長類

拉薩熱            -              -              嚙齒類

漢他病毒          -              -              嚙齒類        

二 新興感染免疫致病性

從我們研究過腸病毒、登革熱、新型2009流感、SARS-2003和現在的Covid-19新興感染免疫致病性經驗,結合文獻其他新興感染免疫致病性,分享其防治方法如表2所示:

整體而言,各種新興感染各有其特殊傳染途徑、致病性和致命性,所以防治和治療上就要因不同傳染途徑和致病性而提供不同層級的防治: 第一級的預防(防患未然),例如疫苗株的選定、突變株的監測。第二級的防治是早期診斷和早期治療,隨著分子檢測的精進與時效,早期診斷跟隨著早期治療已經是趨勢! 例如伊波拉的早期診斷可以因為早期使用單株抗體治療而減少死亡率,以及及時使用暴露後預警疫苗注射(Ring vaccination),讓所有被匡列的接觸者,經過暴露後的疫苗注射,完全避免致命性的傳播。即使是最新的新興新冠病毒Covid-19感染的防治,也是在疫苗覆蓋率尚未達到70%以前,在早期診斷後的3-4天內投與單株抗體或是含高效價多株抗體的康復者血漿治療,可以防止30-80%的住院與重症。特別要強調的是這種被動免疫抗體治療需要早期使用,晚期使用不但沒有效果,還可能有所謂抗體加強反應的壞處。新興感染的第三級疾病治療和復健的效果不好,例如使用呼吸器或葉克膜都是很慘烈的事了!換句話說就是”做在早期診斷與早期治療,比治療重症好太多了”!就精準診斷和精準治療而言,各種不同新興感染,雖然各有其不同免疫致病性,但應對之策仍是精準的主動免疫與被動免疫的使用,而不是一直強調重症指引!

表2. 常見新興感染症的傳染途徑、免疫致病性與三級防治


附註: ECMO, 葉克膜; CVVH,持續性血液透析; ARDS, 成人型呼吸窘迫症; IVIG,靜脈注射免疫球蛋白; B3 integrin, 貝他3型沾黏分子。

三 群體免疫力與新興感染的擴散關係

不同的新興感染有不同的擴散係數,或稱感染傳播指數 (Infection Reproduction number, Ro),也就是一個受感染的人可以傳播給後續幾個人的數字。例如一個確定感染的人可以傳給2個人,其Ro值就是2。如圖1.所示:

白喉的傳染性最高,Ro可以達到12,造成防治上需要疫苗覆蓋率達到90%以上,才能有群體免疫力,也因此政府鼓勵孕婦在第二孕期以後接種白喉/破傷風/百日咳疫苗,保護孕婦也保護嬰兒。這個疫苗覆蓋率(群體免疫力)的算法是1 – 1/Ro 。以白喉為例其Ro是12,所以覆蓋率需要 1 – 1/12 = 11/12 = 0.92 = 92%。中高等傳播的小兒麻痺的Ro值是5,所以其達成群體免疫力的覆蓋率是 1 – 1/5 = 4/5 = 0.8 = 80%,因此小兒麻痺病毒的流行控制,相較於白喉容易得多! 至於新冠肺炎的Ro值,早期說是2.3,所以預期的群體免疫覆蓋率只要60%!但是現在來了Delta株,Ro值是5~7,所以想要完全控制Covid-19流行,就還是要有80%以上的疫苗覆蓋率,才可能得到控制。

個人免疫力和群體免疫力都是滾動的,需大多數人得病或疫苗注射率高,才能應對病毒的演化,進而以生醫技術的方法追蹤免疫力的總合作戰;謙卑、用心、實作為用,早前沒有快篩、沒有疫苗,需要慎重地籌劃、佈署(科學正義公平的分配)和預測;現在有科學診斷技術和不同疫苗可以使用,特別幸運的是像台灣有取得DNA、RNA、和蛋白質疫苗,可以讓大家參與,選擇個人精準使用的好處(運用優點,排除缺點),讓群體免疫力快速提升。免疫學科因為這次大疫而讓大家可以感受到自身免疫力與群體免疫的互補功用,演化出免疫顯學和免疫微環境的精準防疫應用!例如DNA疫苗具有較好細胞免疫力和記憶性,但抗體效價不高;RNA和蛋白質疫苗則相反,有較高的抗體效價,但免疫記憶值得追蹤;但合適的交叉組合起來,可以得到有較長的記憶和較高的抗體與細胞免疫功用。防疫的早期因為科學的未知,需要慎重和小心操作;但是來到1-2年後的精準免疫力時代,從免疫診斷(快篩)、早期(黃金3-4天內)的被動免疫力(單株抗體或多株高效價血漿)、到多元疫苗的防治,都可以是精準(個人化)的免疫醫療藝術!透過科學資訊與經驗,可以藝術化的精準個人化與群體免疫力的互補完善,是人定勝過病毒的依靠!


四 新興感染的精準免疫治療

新興感染因為大部人都沒有免疫力,所以擴散率和死亡率都較高,特別是免疫力較差的人,像是老人或是胎兒免疫力較差,其重症與死亡就很高。雖然如表2所示,不同新興感染各有不同免疫致病性,但是為了有效早期超前佈署和早期精準治療,以下就我們的研究經驗與文獻整理,可以歸類新興感染免疫致病性為4大類。根據這4類的免疫致病性,我們就可以早期準備佈署,提升實際流行病來時的精準診斷與精準治療(表3)。1) 免疫缺乏造成擴散性病毒血症:這類新興感染(例如伊波拉和拉薩熱)是感染源的毒性抗原造成免疫抑制而讓病毒擴散,如果早期偵測到抗原或病毒核酸,就可以早期給予暴露後疫苗注射或被動免疫抗體的使用而減少死亡率; 2) 肺炎合併系統性免疫風暴: 這種感染就像現在流行的Covid-19或是中東呼吸道窘迫症候群(MERS),早期的核酸或抗原檢驗,可以跟隨早期給予單株抗體或高效價抗體血漿治療,可以減少30~80% 的住院和重症;3) 血管異常的炎症反應:代表性的疾病是漢他出血熱,早期的抗原或是抗體診斷,可以早期使用恢復期血漿或是類固醇減災; 4) 二次感染的抗體加強反應: 這類疾病的代表性疾病是登革熱,登革熱在不同型二次感染時,容易形成登革出血熱,所以需要避免二次感染或是保護有登革出血熱者(易感受出血熱基因型-例如CD209基因型-者),改變旅行地或是移居非流行區。

表3. 不同新興感染免疫致病性應對的精準診斷與精準治療


五 精準感染與免疫防治新興感染的作為

精準預測和監測新興感染致病原,以及精準的監測人類群體免疫力,是新興感染防患未然、和大流行時減少死亡率的好方法。所以防治新興感染一方面由感染控制措施進行防治; 另一方面由免疫控制措施進行防護(圖2)。感染控制措施有5個重要層級: 1) 病原生態與突變監測,建立新興感染預警系統; 2) 感染症疫苗的開發製備平台,凝聚”疫苗是護國神山”的籌備共識; 3) 阻斷病毒入侵的藥物開發; 4) 抑制病毒複製的藥物開發; 以及5) 抑制病毒分泌的小分子藥物開發等作為。在新興感染免疫防治控制措施上包括: 1) 宿主基因體質與群體免疫力的監測,保護易受感染者和快速提升疫苗覆蓋率;2) 快速診斷的器材與能力,以及阻斷病毒擴散的阻隔; 3)免疫調節劑用於控制免疫風暴;4) 針對免疫活化訊息傳遞的標靶藥物; 5)宿主環境的調和平衡等控制,包括日常生活上的平衡攝取維生素、益生菌和飲食的均衡,例如病毒感染的早期,使用高離胺酸和抗氧化的食物如番茄牛肉麵,促進免疫陽性(Th1)反應;在疾病後期食用含精胺酸食物具有免疫調節(Treg)食物, 例如山藥肌肉湯。這是目前沒有抗病毒藥的居家保養的方式之一!


總結: 十年一小疫、百年一大疫。精準的監測與籌備疫苗製備平台,才能防患未然;當不幸的全球性大流行來時,需要籌劃防疫物資、事先演練、推動生醫技術的提升,提供早期診斷和早期治療是精準醫療的一環。新興感染的社區感染真的恐怖!在後疫情時代,社會上除了重視空調需要精進滅菌外、公共界面的抗菌材料,更要重新檢討和適應居家、餐廳、學校、醫院的應對環境的距離和感控。就免疫致病性而言:避免重症或死亡的關鍵是善用黃金早期定律: 對禽流感3天內給克流感、Covid-19在3天內給單株抗體或高效價抗體血漿、伊波拉在3天內使用單株抗體和匡列接觸者在暴露後接種疫苗的早期精準診斷、早期精準免疫治療。

參考資料:

  1. Yang B, Yang KD. Immunopathogenesis of Different Emerging Viral Infections: Evasion, fatal mechanism, and prevention. Front. Immunol. 2021; June 20 doi: 10.3389/fimmu.2021.690976
  2. Chen MR, Kuo HC, Lee YJ, Chi H, Li SC, Lee HC, et al. 2021. Phenotype, susceptibility, autoimmunity and immunotherapy between Kawasaki disease (KD) and Covid-19 associated multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Front. Immunol. 2021 Feb 26;12:632890. doi: 10.3389/fimmu.2021.632890.
  3. Lee CH, Chen RF, Liu JW, Yeh WT, Chang JC, Eng HL, Yang KD. 2004. Altered p38 mitogen-activated protein kinase expression in different leukocytes with increment of immunosuppressive mediators in patients with severe acute respiratory syndrome. J. Immunol. 172:7841-7. doi: 10.1016/j.micinf.2005.06.007.
  4. Chu TP, Li CC, Wang L, Hsu LW, Eng HL, You HL, Yang KD. 2012. A surveillance system to reduce transmission of pandemic H1N1 (2009) influenza in a 2600-bed medical center. PLoS One. 7:e32731. doi: 10.1371/journal.pone.0032731.
  5. Li, CC, Wang L, Eng HL, You HL, Chang LS, Tang KS, Yang KD. 2010. Correlation of pandemic (H1N1) 2009 viral load with disease severity and prolonged viral shedding in children. Emerg. Infect. Dis. 16:1265-72. doi: 10.3201/eid1608.091918.