腫瘤免疫治療及其抗藥性
發佈日期：2021-05-17
林口長庚醫院 檢驗醫學部盧章智主任
這次非常感謝免疫腫瘤學會張文震理事長教授邀請本學會於3月27至28日兩日在台北信義路國際會議廳來參與「台灣免疫腫瘤學會110年會」,此次年會分享內容主要是依據2020 SITC(Society for Immunotherapy of Cancer) conference 所舉辦相關資料,在這裡本人簡單整理兩天會議重要內容來向各位會員們,尤其是參與此次專科醫師/諮詢師訓練課的會員們作重點報告。第一天主要探討免疫腫瘤之抗藥機轉與未來癌症免疫治療的方向。第二天主要是談到免疫治療相關議。
在未報告前先介紹何謂”腫瘤免疫治療”, 簡單的說,其治療途徑是透過患者自身的免疫系統去攻擊癌症,此方法有別於其他癌症治療,其好處包括有:1) 基於免疫的精準治療特性,此治療只針對癌細胞攻擊,並不會影響其他正常細胞。2) 治療所產生免疫系統會記得癌細胞的形狀(或表現),當同一種癌細胞再侵入時,可將其鎖定並殺死。3) 此系統具有持續性,有功能性地調適功能,可有效重新評估並發出新的攻擊命令。
一般免疫要清除癌細胞需經過兩個步驟,首先免疫發現癌細胞表面上特殊的成分來識別癌細胞,但只有發現癌細胞並不會啟動免疫細胞的攻擊,另外需要透過免疫查核點(Immune checkpoints)(如圖1A),來決定是否要啟動此清除作用。研究發現很多免疫查核點[如PD-1(Programmed cell death protein-1,程序性死亡蛋白-1)、CTLA4] 等,會讓免疫停止攻擊癌細胞,這就像癌細胞啟動免疫的煞車系統,讓免疫細胞停止對它的攻擊(圖1A)。而Anti-PD-1免疫查核點抑制劑 (immune checkpoints inhibitors, ICIs),可以結合此PD-1免疫查核點,來抑制並停止此煞車的作用。如此,免疫系統之T細胞在辨識癌細胞後的過程會被活化,可順利進行發揮攻擊癌細胞作用(圖1B)。利用這種免疫治療方法已經成功地治療黑色素瘤以及延長肺癌病人生命。
免疫治療產生抗藥機制是非常複雜性及異質性(heterogeneous),一般可分為內部機制(Intrinsic mechanisms)及外部機制(Extrinsic mechanisms)如圖2,而內部抗藥機制大致可分兩種,分別為原發性抗藥(primary resistance)及獲得性/續發性抗藥(Acquired/secondary resistance)。當癌症病患接受免疫治療後,於6周(含)至6月間產生藥則稱原發性抗藥。若用藥後大於6月才產生抗藥性則稱獲得性/續發性抗。.續發(後天性)性抗藥常見有以下原因: (1) Escape mutations in IFN signaling (2) Loss target antigen expression (eg, ACT) (3) B2M mutations leading to loss of HLA 。而對於免疫查核點抑制劑immune checkpoints (eg PD-1和CTLA-4) inhibitors 之續發性抗藥機制則有(1) mutation or loss of MHC-1 or B2M (2) Loss of INFr sensitivity (3) Neoantigen depletion (4) Tumor-mediated immune suppression/exclusion (5)Additional inhibitory checkpoints。至於外部機制多半是因病患本身之淋巴結或腫瘤微環境(tumor micro-environment)所引起。
圖2
第二天主要是談到免疫治療相關議題,內容提到結合anti-CTLA4及anti-PD-1免疫查核點抑制劑(immune checkpoints inhibitors, ICIs)可改善患有不同腫瘤之患者的治療效果及存活,尤其是cold tumor [是指具有少量或無腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)之腫瘤]。利用質譜技術發現使用兩種抗免疫查核點抑制劑比單一抑制劑其主要差別為可增加TH1.CD4 T淋巴細胞及減少已耗損之CD8淋巴細胞。研究也發現腫瘤突變負荷量(tumor mutation burden)、IFN量、PDL1表現量以及TIL 比率等都可能成為來預測抗免疫查核點抑制劑藥物之療效的生物標誌物(biomarkers)。另一重點也提到要克服免疫查核點抑制藥(ICIs)(如anti-PD1或anti PD-L-1)之抗藥性或加強其效果有以下幾種: 1)可借助In vivo CRISPR篩檢技術來找出新的標遞物,如Ptpn2 (Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2)蛋白質 2)結合小分子抑制物,此小分子物質通常是由於腫瘤PD1/PD-L1癌幹細胞途徑(cancer stemness pathways)中引發出來的 3)結合可減少腫瘤PD-L1表現之藥物。
最後提到目前任何單一的生物標誌物都不能有效地來預測抗免疫查核點抑制劑藥物之療效,必須考慮腫瘤免疫治療之可能的各種生物標誌物,如圖3所示,當多種因素的組合被用作捕獲免疫狀態的複合變數時,其預測的特異性和有效性將大大提高。
這次非常感謝免疫腫瘤學會張文震理事長教授邀請本學會於3月27至28日兩日在台北信義路國際會議廳來參與「台灣免疫腫瘤學會110年會」,此次年會分享內容主要是依據2020 SITC(Society for Immunotherapy of Cancer) conference 所舉辦相關資料,在這裡本人簡單整理兩天會議重要內容來向各位會員們,尤其是參與此次專科醫師/諮詢師訓練課的會員們作重點報告。第一天主要探討免疫腫瘤之抗藥機轉與未來癌症免疫治療的方向。第二天主要是談到免疫治療相關議。
在未報告前先介紹何謂”腫瘤免疫治療”, 簡單的說,其治療途徑是透過患者自身的免疫系統去攻擊癌症,此方法有別於其他癌症治療,其好處包括有:1) 基於免疫的精準治療特性,此治療只針對癌細胞攻擊,並不會影響其他正常細胞。2) 治療所產生免疫系統會記得癌細胞的形狀(或表現),當同一種癌細胞再侵入時,可將其鎖定並殺死。3) 此系統具有持續性,有功能性地調適功能,可有效重新評估並發出新的攻擊命令。
一般免疫要清除癌細胞需經過兩個步驟,首先免疫發現癌細胞表面上特殊的成分來識別癌細胞,但只有發現癌細胞並不會啟動免疫細胞的攻擊,另外需要透過免疫查核點(Immune checkpoints)(如圖1A),來決定是否要啟動此清除作用。研究發現很多免疫查核點[如PD-1(Programmed cell death protein-1,程序性死亡蛋白-1)、CTLA4] 等,會讓免疫停止攻擊癌細胞,這就像癌細胞啟動免疫的煞車系統,讓免疫細胞停止對它的攻擊(圖1A)。而Anti-PD-1免疫查核點抑制劑 (immune checkpoints inhibitors, ICIs),可以結合此PD-1免疫查核點,來抑制並停止此煞車的作用。如此,免疫系統之T細胞在辨識癌細胞後的過程會被活化,可順利進行發揮攻擊癌細胞作用(圖1B)。利用這種免疫治療方法已經成功地治療黑色素瘤以及延長肺癌病人生命。
免疫治療產生抗藥機制是非常複雜性及異質性(heterogeneous),一般可分為內部機制(Intrinsic mechanisms)及外部機制(Extrinsic mechanisms)如圖2,而內部抗藥機制大致可分兩種,分別為原發性抗藥(primary resistance)及獲得性/續發性抗藥(Acquired/secondary resistance)。當癌症病患接受免疫治療後,於6周(含)至6月間產生藥則稱原發性抗藥。若用藥後大於6月才產生抗藥性則稱獲得性/續發性抗。.續發(後天性)性抗藥常見有以下原因: (1) Escape mutations in IFN signaling (2) Loss target antigen expression (eg, ACT) (3) B2M mutations leading to loss of HLA 。而對於免疫查核點抑制劑immune checkpoints (eg PD-1和CTLA-4) inhibitors 之續發性抗藥機制則有(1) mutation or loss of MHC-1 or B2M (2) Loss of INFr sensitivity (3) Neoantigen depletion (4) Tumor-mediated immune suppression/exclusion (5)Additional inhibitory checkpoints。至於外部機制多半是因病患本身之淋巴結或腫瘤微環境(tumor micro-environment)所引起。
圖2
第二天主要是談到免疫治療相關議題,內容提到結合anti-CTLA4及anti-PD-1免疫查核點抑制劑(immune checkpoints inhibitors, ICIs)可改善患有不同腫瘤之患者的治療效果及存活,尤其是cold tumor [是指具有少量或無腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)之腫瘤]。利用質譜技術發現使用兩種抗免疫查核點抑制劑比單一抑制劑其主要差別為可增加TH1.CD4 T淋巴細胞及減少已耗損之CD8淋巴細胞。研究也發現腫瘤突變負荷量(tumor mutation burden)、IFN量、PDL1表現量以及TIL 比率等都可能成為來預測抗免疫查核點抑制劑藥物之療效的生物標誌物(biomarkers)。另一重點也提到要克服免疫查核點抑制藥(ICIs)(如anti-PD1或anti PD-L-1)之抗藥性或加強其效果有以下幾種: 1)可借助In vivo CRISPR篩檢技術來找出新的標遞物,如Ptpn2 (Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2)蛋白質 2)結合小分子抑制物,此小分子物質通常是由於腫瘤PD1/PD-L1癌幹細胞途徑(cancer stemness pathways)中引發出來的 3)結合可減少腫瘤PD-L1表現之藥物。
最後提到目前任何單一的生物標誌物都不能有效地來預測抗免疫查核點抑制劑藥物之療效,必須考慮腫瘤免疫治療之可能的各種生物標誌物,如圖3所示,當多種因素的組合被用作捕獲免疫狀態的複合變數時,其預測的特異性和有效性將大大提高。