根據腫瘤分子型態使用標靶藥物的第二期籃式臨床試驗
發佈日期：2018-04-11
中國醫藥大學教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師
癌症治療的臨床試驗中,利用各種高通體(-omics)研究平台找出每一個腫瘤的基因體變異,再將有同種基因體變異的不同型別腫瘤病患,納入同一臨床試驗來測試某種標靶治療藥物,這種測試某種標靶藥物對不同腫瘤的治療效果,目的是為追求癌病的精準治療。癌症精準醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類,其中之一為籃式臨床研究(basket trial)。具體的說,對某種靶點明確的藥物就是一個籃子, 將帶有相同靶基因或突變的不同癌症放進一個籃子裡進行研究就的籃式研究, 其本質就是一種針對某基因變異的藥物對付不同的腫瘤。
最近於Journal of Clinical Oncology所發表的籃式臨床試驗(MyPathway)是一個聯合多家癌症中心的二期臨床試驗,其試驗設計與流程圖如(圖1)所示,參與受試者必須是已經對先前藥物治療有抗藥性之轉移性腫瘤病患。此臨床研究根據4種不同型態的腫瘤基因變異事件選用適當的標靶藥物,基因變異分別為 human epidermal growth factor receptor-2(HER2)、epidermal growth factor receptor(EGFR)、v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)、及 Hedgehog 路徑(表1);對應此變異型態選用的標靶藥物分別為 pertuzumab 合併 trastuzumab、 erlotinib、 vemurafenib、及vismodegib。含蓋35種不同的腫瘤型態的251位受試者參與此臨床試驗 (表2),共有230位受試者經評估可可接受療效分析,他們的追蹤時間的中位數為9.7個月。其中,分屬14種不同的腫瘤的52位受試者(23%)在藥物治療後,被發現到有明顯治療反應,(表3)詳述114位受試者以pertuzumab 合併 trastuzumab治療腫瘤有HER2 變異之受試者的療效分析結果;(圖2)則以治療反應瀑布圖說明在癌細胞有 HER2 變異的情況下,大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌的分別的治療效果,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌病患接受標靶藥物的療效,(表4)顯示26位腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。
MyPathway臨床研究的最重要意義在於: 試驗所包括的14種不同癌症的4種標靶藥物組合,目前以美國食品藥物管理局(FDA)的標準對某些癌症仍是屬藥品仿單標示外使用(off-label use)。換言之,未來如有任何原發腫瘤經高通體研究平台檢測出此4種變異,以適當的標靶藥物治療的療效應可預期,尤其有 HER2 變異的大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。當然未來其他的籃式臨床研究還是必須面臨三大的挑戰: 選定測試的基因突變型態、基因變異之檢測方式、及試驗使用的標靶藥物。
表1 試驗所選定的基因突變型態及檢測方式。
表2.腫瘤型態與基因突變模式的關係。
圖1. 試驗的設計與流程圖。
表3. 針對腫瘤有 HER2 amplification/overexpresion 的受試者接受合併 trastuzumab與pertuzumab的治療效果。
圖2.受試者的治療反應瀑布圖。 分別為腫瘤有 HER2擴增和高表現之(A)大腸直腸癌,(B)膀胱癌,(C)膽道癌, 及(D) BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。
表4.針對腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。
延伸閱讀
- Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: Results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018; 36:536-542. (連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29320312.)
- Conley BA, Doroshow JH. Molecular analysis for therapy choice: NCI-MATCH. Semin Oncol 2014; 41:297-299.
癌症治療的臨床試驗中,利用各種高通體(-omics)研究平台找出每一個腫瘤的基因體變異,再將有同種基因體變異的不同型別腫瘤病患,納入同一臨床試驗來測試某種標靶治療藥物,這種測試某種標靶藥物對不同腫瘤的治療效果,目的是為追求癌病的精準治療。癌症精準醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類,其中之一為籃式臨床研究(basket trial)。具體的說,對某種靶點明確的藥物就是一個籃子, 將帶有相同靶基因或突變的不同癌症放進一個籃子裡進行研究就的籃式研究, 其本質就是一種針對某基因變異的藥物對付不同的腫瘤。
最近於Journal of Clinical Oncology所發表的籃式臨床試驗(MyPathway)是一個聯合多家癌症中心的二期臨床試驗,其試驗設計與流程圖如(圖1)所示,參與受試者必須是已經對先前藥物治療有抗藥性之轉移性腫瘤病患。此臨床研究根據4種不同型態的腫瘤基因變異事件選用適當的標靶藥物,基因變異分別為 human epidermal growth factor receptor-2(HER2)、epidermal growth factor receptor(EGFR)、v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)、及 Hedgehog 路徑(表1);對應此變異型態選用的標靶藥物分別為 pertuzumab 合併 trastuzumab、 erlotinib、 vemurafenib、及vismodegib。含蓋35種不同的腫瘤型態的251位受試者參與此臨床試驗 (表2),共有230位受試者經評估可可接受療效分析,他們的追蹤時間的中位數為9.7個月。其中,分屬14種不同的腫瘤的52位受試者(23%)在藥物治療後,被發現到有明顯治療反應,(表3)詳述114位受試者以pertuzumab 合併 trastuzumab治療腫瘤有HER2 變異之受試者的療效分析結果;(圖2)則以治療反應瀑布圖說明在癌細胞有 HER2 變異的情況下,大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌的分別的治療效果,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌病患接受標靶藥物的療效,(表4)顯示26位腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。
MyPathway臨床研究的最重要意義在於: 試驗所包括的14種不同癌症的4種標靶藥物組合,目前以美國食品藥物管理局(FDA)的標準對某些癌症仍是屬藥品仿單標示外使用(off-label use)。換言之,未來如有任何原發腫瘤經高通體研究平台檢測出此4種變異,以適當的標靶藥物治療的療效應可預期,尤其有 HER2 變異的大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。當然未來其他的籃式臨床研究還是必須面臨三大的挑戰: 選定測試的基因突變型態、基因變異之檢測方式、及試驗使用的標靶藥物。
表1 試驗所選定的基因突變型態及檢測方式。
表2.腫瘤型態與基因突變模式的關係。
圖1. 試驗的設計與流程圖。
表3. 針對腫瘤有 HER2 amplification/overexpresion 的受試者接受合併 trastuzumab與pertuzumab的治療效果。
圖2.受試者的治療反應瀑布圖。 分別為腫瘤有 HER2擴增和高表現之(A)大腸直腸癌,(B)膀胱癌,(C)膽道癌, 及(D) BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。
表4.針對腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。
延伸閱讀
- Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: Results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018; 36:536-542. (連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29320312.)
- Conley BA, Doroshow JH. Molecular analysis for therapy choice: NCI-MATCH. Semin Oncol 2014; 41:297-299.