使用次世代定序檢測卵巢癌BRCA1/2基因突變:台灣最新資料出爐了
發佈日期：2016-12-13
林口長庚紀念醫院 趙安琪醫師
卵巢癌預後差的其中一個原因是: 缺乏好的標靶藥物而使治療效果不好;然而最近有突破性的進展。BRCA1/2 被發現的20年後,日前卵巢癌BRCA1/2基因突變檢測在婦癌界及各個醫學會都正被熱烈的討論,其中一個理由是 poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi)在帶有 BRCA基因突變的卵巢癌病人療效卓著,已成為精準醫療的ㄧ個藥物典範。在2013年於歐洲European Medicines Agency 在復發性卵巢癌 (包含BRCA germline mutation 及 somatic mutation )及2014年美國 FDA在第三線化療藥物治療失敗且帶有 BRCA germline mutation 的病人核准使用PARPi (olaparib)。
BRCA1 及BRCA2基因分別在1994年及1995年被發現後,直到2013年美國的最高法院裁定「BRCA1 及BRCA2 是一個自然產物」,而將 Myriad公司所把持的BRCA1 及 BRCA2 檢測專利權推翻後,BRCA1 及BRCA2 的基因突變檢測才紛紛崛起。The Cancer Genome Atlas (TCGA)研究發現在西方的分化差的漿液性卵巢癌 (high-grade serous ovarian cancers)之中,一半的腫瘤在同源性重組 homologous recombination 的 DNA 修復過程之中是有缺陷的。先天的BRCA1 及 BRCA2 基因突變 (germline mutation of BRCA1 or BRCA2 )分別占了9% 及8%。
林口長庚紀念醫院與行動基因公司的產學合作研究中,以次世代定序(NGS)檢測了99個台灣卵巢癌病人之福馬林固定石蠟包埋的腫瘤的BRCA1/2突變,包括漿液性癌(serous carcinoma, n = 46),子宮內膜樣癌(endometrioid carcinoma, n = 24)和清晰細胞癌(clear cell carcinoma, n = 29)。BRCA1/2突變(pathogenic variant)佔了12.1%(12/99),皆發生在漿液性癌,其中BRCA1有 7個variants; BRCA2 有6個variants。簡言之,26.1%(12/46)的漿液性癌腫瘤可檢測出BRCA1/2突變,其中的體細胞和先天BRCA1/2突變率分別為8.7%(4/46)和17%(8/46)。三分之一(4/12)的BRCA1/2突變僅發生在腫瘤組織中(體細胞突變)。
我們又發現了五個新的致病突變,包括四個體細胞突變(BRCA1 p.S242fs,BRCA1 p.F989fs,BRCA1 p.G1738fs和BRCA2 p.D1451fs)和一個先天突變(BRCA2 p.E260fs)。本研究還檢測到另外六個具有致病潛力的新突變(variant of uncertain significance, VUS)(三個在BRCA1和三個在BRCA2) (見下圖: 依據氨基酸位置排列的 BRCA1/2 突變,具有致病潛力突變BRCA2 VUS p.S1946P 也包含在內) 。這篇論文已經刊登於OncoTarget期刊,可免費下載全文閱讀。
我們的結論:BRCA1/2突變常見於台灣的漿液性卵巢癌患者、其發生率與西方國家相似。雖然我們發現的新VUS突變點有些仍須要確認功能,但是這些資料顯示:BRCA1/2的體細胞突變和先天突變分析,對於日後的卵巢癌治療選擇上有著重要的角色。
卵巢癌預後差的其中一個原因是: 缺乏好的標靶藥物而使治療效果不好;然而最近有突破性的進展。BRCA1/2 被發現的20年後,日前卵巢癌BRCA1/2基因突變檢測在婦癌界及各個醫學會都正被熱烈的討論,其中一個理由是 poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi)在帶有 BRCA基因突變的卵巢癌病人療效卓著,已成為精準醫療的ㄧ個藥物典範。在2013年於歐洲European Medicines Agency 在復發性卵巢癌 (包含BRCA germline mutation 及 somatic mutation )及2014年美國 FDA在第三線化療藥物治療失敗且帶有 BRCA germline mutation 的病人核准使用PARPi (olaparib)。
BRCA1 及BRCA2基因分別在1994年及1995年被發現後,直到2013年美國的最高法院裁定「BRCA1 及BRCA2 是一個自然產物」,而將 Myriad公司所把持的BRCA1 及 BRCA2 檢測專利權推翻後,BRCA1 及BRCA2 的基因突變檢測才紛紛崛起。The Cancer Genome Atlas (TCGA)研究發現在西方的分化差的漿液性卵巢癌 (high-grade serous ovarian cancers)之中,一半的腫瘤在同源性重組 homologous recombination 的 DNA 修復過程之中是有缺陷的。先天的BRCA1 及 BRCA2 基因突變 (germline mutation of BRCA1 or BRCA2 )分別占了9% 及8%。
林口長庚紀念醫院與行動基因公司的產學合作研究中,以次世代定序(NGS)檢測了99個台灣卵巢癌病人之福馬林固定石蠟包埋的腫瘤的BRCA1/2突變,包括漿液性癌(serous carcinoma, n = 46),子宮內膜樣癌(endometrioid carcinoma, n = 24)和清晰細胞癌(clear cell carcinoma, n = 29)。BRCA1/2突變(pathogenic variant)佔了12.1%(12/99),皆發生在漿液性癌,其中BRCA1有 7個variants; BRCA2 有6個variants。簡言之,26.1%(12/46)的漿液性癌腫瘤可檢測出BRCA1/2突變,其中的體細胞和先天BRCA1/2突變率分別為8.7%(4/46)和17%(8/46)。三分之一(4/12)的BRCA1/2突變僅發生在腫瘤組織中(體細胞突變)。
我們又發現了五個新的致病突變,包括四個體細胞突變(BRCA1 p.S242fs,BRCA1 p.F989fs,BRCA1 p.G1738fs和BRCA2 p.D1451fs)和一個先天突變(BRCA2 p.E260fs)。本研究還檢測到另外六個具有致病潛力的新突變(variant of uncertain significance, VUS)(三個在BRCA1和三個在BRCA2) (見下圖: 依據氨基酸位置排列的 BRCA1/2 突變,具有致病潛力突變BRCA2 VUS p.S1946P 也包含在內) 。這篇論文已經刊登於OncoTarget期刊,可免費下載全文閱讀。
我們的結論:BRCA1/2突變常見於台灣的漿液性卵巢癌患者、其發生率與西方國家相似。雖然我們發現的新VUS突變點有些仍須要確認功能,但是這些資料顯示:BRCA1/2的體細胞突變和先天突變分析,對於日後的卵巢癌治療選擇上有著重要的角色。