影片標題: Genomic Medicine

演講人: Bruce Korf, MD., PhD.

演講會議和時間:Current Topics in Genome Analysis 2016 Lecture Series (2016-5-11)

影片推薦人:長庚大學教授 王子豪醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=_8LNrYONTNA&t=2694s

演講者Bruce Korf, MD., PhD. 最近被美國人類遺傳學學會(American Society of Human Genetics, ASHG) 委任為學會著名期刊American Journal of Human Genetics的總編輯,將在2018年1月正式上任。目前該期刊的總編輯仍是David L. Nelson, PhD.。美國人類遺傳學學會希望倚重Bruce Korf的臨床經驗,來提升基礎遺傳學知識的臨床應用。的確,在精準醫學時代,每個疾病都可以從釐清分子遺傳機制,來開發篩檢、診斷方法和有效的治療。

Bruce Korf在本演講,將六大方向的基因體醫學檢驗,應用在一個人生的不同時期。

從一出生,在不同國家或是美國的不同州所提供的新生兒篩檢(Newborn screening),一般是利用生化學或是串聯質譜儀科技,來篩檢一些能夠經由避免某些食物或是投與特定藥物,就能夠防止影響新生兒發育的疾病。現在,醫學界正測試是否經由DNA定序的Genomic Newborn Screening,可以一次篩檢多項疾病,來取代傳統多重方法的檢驗。

當一個小孩出現疾病症狀時,有時候很難確定診斷。有些罕見疾病,家屬帶著病童尋訪不同醫學中心,由許多專家開立不同檢驗方法,歷經數月甚至數年時間,仍無法獲得確定診斷,此即所謂的The Diagnostic Odyssey。Bruce Korf提出一個有嚴重痙攣和神經發育異常的例子,雖然在核磁共振檢查上,看到很明顯的小腦和腦幹萎縮,但是臨床專家仍無法得知病因為何?最後經由外顯體定序(exome sequencing) 病童和它的父母,鑑定出兩個基因的新發變異(de novo variances) 。

[註:外顯體定序的流程,可參見刊登於本學會「新知分享」專欄2015-8-28的「精準醫學在母胎醫學的實踐」;而罕見疾病的診斷進展,可參見刊登於「新知分享」專欄2017-1-4的 「精準醫學時代的罕見疾病診斷與治療」] 

Bruce Korf利用這個案例,闡述三個重點:

1. 這些基因的變異,雖然在文獻病例上曾被報告與疾病相關,但是因為發生機率很小,很少被放到臨床鑒別診斷的考慮之內。意即:如果不是經由全面的外顯體定序,臨床上是很難會想到這些基因變異和本疾病的相關。
2. 診斷出兩個基因的新發變異(de novo variances) 是造成疾病的原因,雖然很遺憾地尚無助於治療這位病童,但是至少可以讓父母放心:下胎再發同疾病的機率非常稀少。
3. 全面的外顯體定序有時會找到和原本要診斷的疾病沒有相關的意外發現(Incidental findings),此時到底要不要告知病人或家屬呢?美國醫用遺傳學會 (American College of Medical Genetics, ACMG) 有下列建議要點。

在列表基因中,一旦找到這些基因的變異,必須告知病患或其家屬,因為能有助於避免疾病發生時的致命性,也有助於家屬採取篩檢或預防性措施。

孕前篩檢 (Pre-conceptional screening) 要依照不同種族的好發疾病來挑選,例如亞洲人值得篩檢地中海貧血、脊髓肌肉萎縮症(SMA),等等。但現在定序科技能力很強,已經有公司設計成一個檢驗來篩檢常見的體隱性疾病帶因(carrier of autosomal recessive diseases)(如下圖右表)。

值得注意的是:當檢驗的工具夠靈敏的時候,會發現每一個人或多或少都帶著一些嚴重隱性遺傳疾病的基因變異,這就是所謂的帶基因變異者負荷 (carrier burden)。下列這張圖顯示:在104人中, 高達24人帶有三個基因變異,有21人帶有四個基因變異;只有3個人完全不帶基因變異,也只有2個人高達九個基因變異。

在產前篩檢的部分,本演講涵蓋資料不夠新穎,有興趣的讀者可參閱刊登於本學會「新知分享」專欄2015-8-28的「精準醫學在母胎醫學的實踐」;和刊登於2017-1-13的「精準醫學時代的非侵入性產前篩檢 (NIPT) 」。

在Pre-symptomatic testing中,Bruce Korf用下列這個例子來闡述一個篩檢的重點。打星號的那位女人因為她的家族上有多人有罹患癌症,在姐姐得到乳癌後,想要篩檢是否帶有致癌基因的變異。此時,要先檢查患乳癌的那位姐姐是否有致癌基因的突變,結果發現那位姐姐是帶BRCA1變異,接下來才檢測打星號的那位女人是否帶著BRCA1變異。相反地,如果直接先測打星號的那位女人,當測到BRCA1基因正常,並不能知道這家族的多種癌症是否由這個基因的變異所造成。

在Predispositional testing的段落,Bruce Korf討論了Direct-to-consumer testing可能帶來的衝擊。例如下圖所示的第二型糖尿病的機率,雖然Bruce Korf得到的罹病機率都與平均值類似,所以基因報告的養生建議為:多運動跟注意飲食,此為老生常談。但是,萬一當報告顯示罹病機率比族群平均值更低時,是否有些人就會不顧一般養生的常識,而反而獲得其害?這就是FDA和一般醫師所擔心的,同時也顯示出完整遺傳諮詢的重要。

事實上,除了Bruce Korf列出的六大方向基因體醫學檢驗,應可另加一群在一輩子中都可能應用到的Genomic diagnosis for selecting targeted therapies,而可將Bruce Korf原歸類於Pre-symptomatic Testing的 Cancer Genomics, Tuberous sclerosis, Cystic fibrosis 放進來此群。