5月專欄:健康暨疾病之發育起源論

健康暨疾病之發育起源論

The Developmental Origin of Health and Diseases

李英雄 教授

近年來,一門與醫學息息相關的新興領域稱為「健康暨疾病之發育起源論 (The Developmental Origin of Health and Diseases)」正在快速地崛起,大致上其意涵倡導產前與產後的個體在成長發育過程中發生異常變化會導致成年後的健康狀態出現不正常,疾病易感性傾向增加,甚至疾病的產生。諸多的實驗和臨床證據顯示某些健康異常和疾病產生的確出自於不良的發育所引起。往昔咸認天擇是演化唯一的驅動力,今知發育過程(Developmental processes)亦能塑造演化,促使生物適應環境及生物多樣性(Biodiversity)的產生。

西元1986年在國際著名學術期刊Lancet有一篇劃時代「表徵遺傳學」相關的醫學報告。這篇論文是由從事保健工作的瑞典醫師Lars Olov Bygren所發表。研究的對象是位於瑞典北極圈內一處偏遠人口稀少且又封閉的郡縣(Norrbotten county)居民,主要目的是探討當地的生活環境變化對人們的基因產生何種影響,做了長期的追蹤研究分析。Bygren甚至追蹤當地居民的父母親與祖父母輩,計算幾代下來的健康變化和平均壽命,整體研究發現可歸納成幾個重要的結果:(1)母親在懷孕期間的生活條件不好,如食物太缺乏,不只影響胎兒的發育,還會持續影響到出生後的成長,並且發病率的風險比例會高很多,(2)在生活環境優厚的情況下,如豐收年份出生的孩子會因為他們的父母在當時飲食過盛而平均壽命較短,而且這個結果會持續好幾代,(3)孕婦在懷孕期間,缺乏食物,如飢荒的年份,則其子女在未來罹患心臟血管疾病的風險比例會增高許多。由這些重要的發現證據得出一個結論:若親代(年輕人)遇到極大的環境巨變,如嚴重的飢荒,會再精子和卵子上留下物質性的印記(Imprint),造成下一個世代發生演化,這種特殊的現象就稱之為瑞典諾伯丁郡的OVERKALIX(Overkalix)現象。Lars Olov Bygren醫師的研究發現給予學術界之最大啟示是環境能夠影響基因表達的改變,可遺傳到下一代。    

西元1944-1945年,第二次世界大戰即將結束,德國納粹(Nazi)希特勒(Hitler)統治下的荷蘭北部和西部發生大飢荒,食物供應嚴重的缺乏,每人平均每日攝取熱量約500卡路里(calories),低於正常推薦量的四分之一,因飢荒餓死的人數就有18,000人之多,這就是人類飢荒史上著名的荷蘭飢餓冬天(Dutch Honger Winter,Hunger Winter)。流行病學的研究報告,在荷蘭飢餓冬天懷孕的婦女產下的小孩,體重較輕,身體較小,但肥胖的風險卻增加,有些健康問題一直持續到成年人,如精神分裂症(Schizophrenia)的發生率明顯上升。有興趣的是經過60年後,這些大饑荒生產下來的小孩如今都已成為中、老年人,抽取他們的DNA做表徵(觀)遺傳標記(Epigenetic mark)DNA甲基化(Methylation)分析發現類胰島素生長因子2基因(Insulin-like growth factor 2 gene,IGF 2 gene)的甲基化較正常人低,導致IGF2基因表達增加,因此生長激素(Growth hormones)的製造上升,這就可以解釋在饑荒環境懷孕婦女為何會產生肥胖的小孩。不僅如此,進一步分析發現5個與膽固醇運輸(Cholesterol transport)和老化(aging)相關的基因之甲基化有顯著的增加。此外,IL-10基因的甲基化亦有增加,這個基因的表達與精神分裂症有密切的關聯。中國曾經在西元1958-1961年發生過大飢荒,在這段期間懷孕婦女產下的小孩,精神分裂據報告有增加的風險。西元1968-1970年奈及利亞(Nigeria)Bizfra發生過大飢荒,懷孕婦女產下的小孩有肥胖的傾向。西元1997年,法國有一個群組研究計畫稱為EPIPAGE,研究對象是針對懷孕介於22-32週產下存活的早產兒發育,一直追蹤到5歲的小孩。研究結果發現一半的小孩有一些神經發育問題導致認知發育(Cognitive development)之障礙,認知能力評分,研究團隊的報告是介於24-25週的早產兒是44%,32週的早產兒是26%,然而控制組的滿月生產(full-term)嬰兒卻只有12%。這些認知異常會持續到成年人。由於EPIPAGE的驚人發現,法國現在已開始啟動EPIPAGE 2的研究計畫,從全國各地取得超過4200位早產兒的資料數據從事探究分析。由上述大型的流行病學研究報告顯示環境的改變會透過表徵(觀)遺傳機制(Epigenetic mechanisms)影響個體的表現型(phenotypes)。因此,在懷孕婦女子宮內,胎兒發育所處的環境會影響出生後小孩甚至成年人的健康狀態及疾病的產生。人類胚胎(胚胞)著床前(preimplantation)的DNA甲基化動態過程(Dynamic processes)已經清楚地明瞭其中的變化。當精子與卵子結合成受精卵(Fertilized egg)後,卵與精子DNA上的表徵遺傳標記(Epigenetic marks)之甲基(Methyl group,CH3)就開始逐漸被清除,直到胚囊期細胞(Blastocyst-stage cell)。以後,表徵遺傳標記才漸漸添補上,到特殊化細胞(Specialized cells)時已恢復到原來的狀態。因此,在著床前的胚胎發育,若周遭環境影響到胚胎細胞上DNA甲基化的正常動態過程,就會嚴重侵犯到基因表達,導致發育的異常及胎兒出生後的健康狀態出現變化,甚至持續到成年。諸多累積的實驗與臨床證據支持產前的胎兒和產後的嬰兒在發育成長過程受到異常環境的衝擊會引起健康狀態的變化和疾病的易感性增加,這是倡導「健康暨疾病之發育起源論」的基本哲理依據,是目前正在崛起的醫學領域,值得醫界人士的關注。

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