新英格蘭醫學期刊的小兒腸胃炎益生菌臨床試驗結果

長庚大學教授 林口長庚醫院 婦產部主治醫師 王子豪

益生菌(probiotics)就是用來對宿主有所助益的活菌。使用益生菌來整腸,以改善急性或慢性的水瀉(拉肚子),至今已有上千篇論文發表 (延伸閱讀一),大部分都發現益生菌有助於減緩水瀉。例如,一個隨機對照組研究(randomized control study) 比較五種常用的益生菌製劑,顯示並不是每種製劑都有一樣的效果,但在那一個研究中Lactobacillus rhamnosus strain GG有顯著療效 (延伸閱讀二)。另一個評估了含8014位受試者的63硏究的整合分析(meta-analysis),也支持益生菌有助於縮短水瀉的期間 (延伸閱讀三)。然而以前的這類研究,常昜患統計檢定力不足 (underpowered)、方法學有問題、臨床試驗設計不良、或是選擇不恰當的最終評估點 (endpoints) (延伸閱讀一);直到2018年11月兩篇刊登於新英格蘭醫學期刊的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗結果出爐,顯示:兩種臨床上常用的益生菌無法顯著改善小兒急性腸胃炎的水瀉和嘔吐 (延伸閱讀四、五)

 

Schnadower 等人發表的臨床試驗中,從美國10個小兒急診科招募了3143名三個月到四歲大嬰幼兒的急性胃腸炎 (下圖),最後合乎研究條件的有971位,隨機分成兩組 (治療組483位,對照組488位),治療組投予一天兩次的口服Lactobacillus rhamnosus GG 1010菌落單位 (colony-forming units)。主要療效指標 (primary endpoint) 用綜合參數來定義中度到嚴重度胃腸炎,指改良式Visikari計分量表 (Modified Vesikari scale score ) 得9分或以上;此量表的滿分有20分(下圖)。

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Freedman 等人發表的臨床試驗中,從加拿大6個小兒急診科招募了2663名三個月到四歲大嬰幼兒的急性胃腸炎 (下圖),最後合乎研究條件的有886位,隨機分成兩組 (治療組444位,對照組442位),治療組投予一天兩次的口服Lactobacillus rhamnosus R0011 和Lactobacillus helveticus R0052 總量4 x 109菌落單位 (colony-forming units)。主要療效指標 (primary endpoint) 用綜合參數來定義中度到嚴重度胃腸炎,指改良式Visikari計分量表 (Modified Vesikari scale score ) 得9分或以上;此量表的滿分有20分 (上圖)。

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這兩個大型臨床試驗的結果呈現:治療組和對照組沒有顯著影响疾病嚴重度(下圖)。不過比較令人費解的是,使用一樣的疾病嚴重度Vesikari量表, ≥9分的在兩個試驗中的比例差別很大:在美國的族群,治療組和對照組分別是11.8%和12.6%;而在加拿大的族群,同樣評分所佔的比例分別為治療組26.1%和對照組24.7% (下圖)。由此可見:兩國的評估醫師所打的綜合參數很不同,結果可以相差高兩倍以上。

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雖然這兩篇美國、加拿大的嬰幼兒臨床試驗結果顯示:單靠益生菌無法呈現有統計意義的改善急性腸胃炎嚴重度;但是考量益生菌的方便性、安全性、和價格 (延伸閱讀一),這兩篇原著論文對我個人行醫的影響只是:萬一孫女Mia或孫子Max有腸胃炎時,我還是會推薦益生菌當作第一線處治,但是不會忘記提醒我的女兒 (她是小兒科醫師)有關這兩篇NEJM的結果。

 

使用益生菌來改善腸道功能的實踐中,益生菌常需併用益菌生 (prebiotics,又譯為:益生元),益菌生是膳食中不易被人體腸胃道酵素消化的纖維,但可以被腸胃道的微生物分解。益菌生主要來自蔬菜,接受這樣的觀念下,當我自己每天服用醫療等級的益生菌時 (剛好也就是Lactobacillus rhamnosus),我常會提醒自己多攝取蔬菜,期待增加益菌生纖維,果然都能每天順暢排便。而以前尚未服用益生菌時,光是增加蔬菜攝取量,也常無法獲得順暢排便,所以益生菌對便祕的調整就是有效啊。孕婦常也有便秘的問題,我的首選也是開立醫療等級的益生菌,大多數都獲得改善,甚至有一些孕婦的先生也加入益生菌的愛用者族群。

 

益生菌的其他可能好處包括:健全腸道發育、神經發育與老化、預防憂鬱症、預防心血管硬化、預防發炎性腸炎、預防肥胖糖尿病、防治癌症等等,請參見本學會網頁的「各界迴響」專欄 (2018-12-27,楊崑德:精準使用益生菌3大原則)。益生菌的使用甚至有助於減肥,可參見本學會網頁的「各界迴響」專欄 (2018-7-6吳宗儒、賴信志:新型腸道益生菌與減肥)。更值得注意的是,本文討論的兩篇NEJM臨床研究試驗,目標還是「異中求同」,希望能夠在盡量一致的條件下獲得有統計意義的差別,所以仍有不夠精準、無法考慮個人化之虞。然而在精準醫學考量個體差異的精神下,一些注重發現機制的尖端期刊- 如Cell (延伸閱讀六) 已提出札實的證據顯示:即使是使用益生菌,也必須採取個人化策略,才能最有效來改善腸道黏膜細胞功能。

 

 

延伸閱讀:

  1. LaMont JT. Probiotics for children with gastroenteritis. New Engl J Med (2018) 379: 20176-2077.
  2. Canani RB et al. Probiotics for treatment of acute diarrhea in children: randomized clinical trial of five different preparations. BMJ (2007) 335: 340.
  3. Allen SJ et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Sys Rev. (2010) 11: CD003048.
  4. Schnadower D et al. Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo for acute gastroenteritis in children. New Engl J Med (2018) 379: 2002-2014.
  5. Freedman SB et al. Multicenter trial of a combination probiotic for children with gastroenteritis. New Engl J Med (2018) 379: 2015-2026.
  6. Zmora N et al. Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Cell (2018) 174: 1388-405.

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