HER激酶抑制劑於HER2 及HER3 基因變異之癌症病人

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

 HER2 及HER3 基因變異於惡性腫瘤的之整體盛行率雖不超過10%,但此突變卻存在於許多不同種類的癌症。此基因變異位點並非單一,如HER2變異可存在於細胞外、細胞膜、或激酶結構域 (kinase domain)。最近於Nature所發表的籃式臨床試驗(SUMMIT)是一個結合二期臨床藥物試驗與分析基因變異位點的研究。此試驗招收不同種類癌症的受試者,如基因檢測發現病人腫瘤之HER2 或HER3存在變異,受試者將接受標靶藥物 neratinib 的治療與追蹤,此藥物的抗癌機轉是泛HER tyrosine kinase 抑制劑,圖1 為此臨床試驗的設計與流程圖。

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圖1 試驗的設計與流程圖。

表1顯示共有141位受試者參與此臨床試驗(HER2突變有125位,HER3突變有16位),含蓋的癌病包括乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌等。圖2以治療反應瀑布圖說明不同種類癌症及不同型態腫瘤基因變異位點對藥物治療反應的差異,其中乳癌受試者的腫瘤對neratinib的治療反應最佳,膀胱癌、大腸直腸癌的藥物反應則不甚理想。

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圖2 受試者的治療反應瀑布圖。根據(1a) 癌症種類;(1b) 腫瘤基因變異位點及型態。圖1a 顯示乳癌的治療反應最佳;圖1b說明有激酶結構域(kinase domain)位點基因變異的乳癌受試者(以藍綠色表示)對藥物反應較佳。

此試驗重要的發現是: 對測試藥物neratinib之治療反應不只決定HER2 或HER3基因變異的位點,腫瘤的型態、與所合併之不同基因變異都是重要的影響因子。圖3說明相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,此外不同種類腫瘤之同一基因變異位點的藥物反應也不一致。其中以乳癌、子宮頸癌、膽道癌存在有激酶結構域錯義突變(missense mutation)對neratinib之反應最佳。因此未來於籃式臨床試驗的設計上,所招收的癌症受試者應不是只依靠試驗前的臨床數據,應以基因體研究的方式排除治療反應不佳的腫瘤,而將目標集中於可以治療的基因突變患者上,以提升臨床試驗的效益。

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圖3  根據癌症種類(縱軸)及HER2等位基因域(allele domain)變異(橫軸)之綜合療效統計。圓圈大小代表受試者人數,圓圈顏色偏藍表示反應較佳的比率較多。柱狀圖紅色部分代表對藥物反應較佳的受試者人數。此圖可發現相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,同一基因變異位點的不同種類腫瘤之藥物反應也不一致。

 

延伸閱讀

  1. Hyman DM, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature 554,189-194(2018). (連結https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420467)
  1. Chmielecki J. et al. Oncogenic alterations in ERBB2/HER2 represent potential therapeutic targets across tumors from diverse anatomic sites of origin. Oncologist 20, 7–12 (2015).

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