合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

因為高通量的微陣列晶片(microarray gene chips)的普及應用,全基因體關聯研究(genome wide association study, GWAS) 在最近十幾年蓬勃發展,尤其在2007年發表的241篇論文中許多出現在Science和Nature系列期刊,接著GWAS相關論文發表就散布在各個專科和層級的期刊;從2011年到2017年之間,每年都有3000多篇的論文發表;截至2018年7月,用GWAS這個關鍵字可以在PubMed找到三萬多篇的論文。然而,利用電子健康紀錄(electronic health record, EHR)將病人的表現型(phenotypes)合併於GWAS,則至今只有36篇論文發表,第一篇是哈佛和麻省理工學院團隊發表於2011年Am J Human Genetics (延伸閱讀一)。而2018年UCSF和Kaiser Permanente醫療體系的合作團隊發表於Nature Genetics (延伸閱讀二) 的論文,則堪稱是合併EHR和GWAS的地標性研究。

現在GWAS硏究結果要能被學界接受的準則是:在發現族群(discovery group)中所找到的疾病關聯基因位點,都必須在獨立的驗證族群(validation groups)也可以看到一致的疾病關聯性。UCSF的這個硏究利用的發現族群是 GERA (genetic epidemiology resource on adult health and aging)研究的參與者,作者先從94,674人的Affymetrix gene chips基因體資料找出和血脂肪的相關性,而血脂肪檢驗數據則來自於Kaiser Permanente電子健康紀錄(EHR)中近48萬次的抽血資料;本研究的驗證族群有兩個:GLGC (global lipids genetics consortium) database的94,595歐洲人和UK Biobank的46萬人,本研究可以驗證17個血脂肪關聯基因位點。

除了提供我們了解那些基因調控血脂肪的學術價值以外,本研究的結果還能夠幫我們預測疾病和促進健康。因為這個研究分析族群涵蓋了多個種族,而每個種族的數量都大到足以有代表性,所以本研究可獲得不同種族對不同血脂肪昇高的遺傳風險評分 (genetic risk scores, GRS)。例如,東亞人(East Asians)就有最低的HDL 遺傳風險評分,但卻有最高的LDL、 triglyceride、total cholesterol 遺傳風險評分。本研究更進一步結合遺傳風險評分和記錄於EHR的藥物使用資訊,而可推算出某一種族的病人可能在多少歲時,會有必須使用降血脂藥物(statins)的機率。下圖ab 為白種女人和男人的機率圖:在此,如用兩個遺傳風險評分(LDL、TG)為例來看,在a的50歲女性,遺傳風險評分最高的五分之一(quintile) 服藥的機率是遺傳風險評分最低的五分之一之1.66倍; 女性到60歲時,此機率為1.8 倍;而在b的50歲和60歲男性,上述機率則分別為3.04和2.37倍。而下圖cd 為東亞女人和男人的機率圖。

合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功_1

合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功_2

延伸閱讀:

  1. Kurreeman F et al. Genetic basis of autoantibody positive and negative rheumatoid arthritis risk in a multi-ethnic cohort derived from electronic health records. Am J Hum Genet (2011) 88: 57-69.
  2. Hoffmann TJ et al. A large electronic-health-record-based genome-wide study of serum lipids. Nature Genetics (2018) 50: 401-413.

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