測量孕婦血中生物標記來預測早產的新進展

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

早產(preterm delivery)定義為妊娠37週之前發生的分娩,是母胎醫學最常見的疾病,全世界每年約有1500萬早產兒出生。早產是新生兒死亡的首位原因,而存活的早產兒容易也有長期的併發症,例如慢性肺疾病、聽力和視力受損、神經發育異常等等,造成社會、醫療和經濟的重大傷害。因此醫學界致力於各種預測和預防早產的研究,也嘗試開發測量孕婦血液的生物標記就能預測早產的方法。

由美國11個研究中心合作的前瞻性蛋白質體學早產研究(Proteomic Assessment of Preterm Risk study, PAPR),在2016年發表於Am J Obstet Gynecol硏究論文(延伸閱讀一)顯示,用質譜儀分析了5501位孕婦的血液(下圖),

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在無症狀孕婦群,以兩個蛋白質(IBP4/SHBG)的比值來預測早產的能力可達0.75靈敏度和0.74特異度(下圖),這些資料在ROC (receiver operating characteristic) curve分析上可得到AUC (area under the curve)值為0.75。開發一種檢測方法時,AUC值越趨近於1越好;而純粹用猜測、無須任何檢測方法,也可以達到AUC為0.5;所以AUC= 0.75,表示這個檢測方法有點用處,但仍大有改善空間。IBP4是insulin-like growth factor binding protein-4,IBP4在孕婦血中濃度增高時,一般認為是反映胎盤著床異常,因此數值升高和早產有關。懷孕時血中濃度SHBG (sex hormone-binding globulin) 會增加5-10倍;早產被認為和羊膜內感染與發炎有關,而這些發炎會導致一些發炎細胞素(inflammatory cytokines,例如TNF-alpha 和IL1-beta)的增加,這些細胞素會抑制肝臟製造SHBG,所以可能和早產孕婦的SHBG下降有關。

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史坦福大學的Stephen Quake是研究孕婦血清中胎兒來源核酸(DNA, RNA)的專家,幾年前就發表了:只抽孕婦血就可得到胎兒的全基因體定序資料。他的團隊在2018年於Science的論文(延伸閱讀二) 發表:以次代定序方法(NGS)分析孕婦血液中細胞外RNA (cell-free RNA, cfRNA),最後開發出只要用反轉錄定量PCR測量7種孕婦血液cfRNA (CLCN3, DAPP1, MAP3K7CL, MOB1B, PPBP, RAB27B, RGS18),就可能找出會發生早產的孕婦族群(下圖)。

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雖然他們的初步結果顯示,偵測早產孕婦的能力(AUC 值介於0.81-0.86之間)優於上述2016年的蛋白質體研究;但值得注意的是,此硏究的驗證族群太小了(只有23人,而其中5個早產所佔的比例為21.7%)。所以實際的應用性,還有待大規模的驗證。

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延伸閱讀:

  1. Saade GR et al. Development and validation of a spontaneous preterm delivery predictor in asymptomatic women. Am J Obstet Gynecol (2016) 214: 633.e1-24.
  2. Ngo TTM et al. Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery. Science (2018) 360: 1133-1136.

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