新型腸道益生菌與減肥

吳宗儒,賴信志

長庚大學 醫學生物技術暨檢驗學系

微生物相研究中心

333桃園縣龜山鄉文化一路259號

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因應NGS (Next generation sequencing)及bioinformatics相關技術及平台的持續發展,大約10多年的時間,世界上各種菌相(Gut Microbiota)之相關研究很快地風起雲湧,包含環境,生態,水圈,農業,能源,動物及至人類等等有微生物存在的地方,皆迅速地由瞭解其微生物相基本結構開始,進而拓展至解開其中菌相所含的所有基因,找出其新的功能,並解開其內在之生化反應機制及途徑。在各種不同之研究領域,迅速地在全世界快速推行及發展,找到其新的知識及應用範圍。以動物微生物相研究而言,對於這些絕大多數為厭氧環境生長的微生物族群而言,在不同生存環境中,需先適度收集,儲存及運送這些待分析的菌相檢體。接著瞭解菌相在這些特定的環境的結構及組成。以此找到是否某些特定的菌群與特定的生存環境具有有意義的關聯性。具有厭氧菌相關基本生理及培養知識為進入此研究領域之必要條件。接下來的研究則需建立此特殊菌群與其相關之特殊環境的因果(cause and effects)關係。有基於此,利用抗生素來刻意引起不正常微生物相(dysbiosis)情形及無菌鼠(Germ Free mice)等技術平台則需引入利用。依照特定目的,經果冗長而辛苦的分析,測試及研究,若方向正確,可將菌相縮短至一至數隻的細菌,進行下一階段的功能及分子機制分析。找到有特定功能的菌(群),可經由進一步驗證,發展成為新的次世代益生菌(probiotics),並且對於特定的疾病,可進行菌群的基因代謝體(metagenomics)分析,配合其對動物宿主的細胞組織之epigenetics (methylome, ATACseq), transcriptomics (RNAseq, single cell RNAseq), 及各種metabolomics影響分析,經由生物資訊分析平台將這些大數據之間的關聯性拉出來,可進一步瞭解這些菌(群)如何影響動物之免疫力,調整其發炎狀況,進而發展及設計出可能的小分子化學分子,作為新藥開發之標的。在未瞭解實際臨床應用之初,對於許多疾病之預防及治療,目前先以整個完整菌相為基礎,轉移至疾病發展的動物體內。此便是所謂的菌相移植(microbiota transplantation)。

目前已知Gut Microbiota主要指棲息在動物及人體腸道內的預估佔有1012至1014數目的龐大菌群。Gut Microbiota在全世界扮演非常重要之生理及病理調控角色。正常情況下,Gut Microbiota透過與腸道適度的免疫互動,調控腸道及全身發炎及免疫力,直接或間接影響人體各種重要生理及病理現象。除了細菌本身複雜的成份之外,各種腸道菌相所代謝出的物質,對於維持腸道環境的恆定,促進免疫力及抗發炎皆有扮演重要的角色。細菌本身的組成成分可經由腸壁進入淋巴系統,腸肝循環及肝臟,並進入血液循環,影響全身各種重要器官,調控全身的免疫力及發炎狀態。基本上,溯及母親胎兒,嬰幼兒起,正常菌叢(Normobiosis)即調控動物之正常免疫發炎反應。某些情況下,諸如不正常生活方式,或抗生素使用導致不正常菌叢 (dysbiosis)時,腸道無法維持完整結構及功能,引起發炎物質滲漏,導致長期而慢性發炎,產生諸多重要疾病。不久的未來,全世界大量人力及物力將集中於找出新的特定功能性菌群及其代謝產物,研究其在疾病之預防及治療方面之功能及分子及生化機制。此外,各種糞便銀行建立及糞便移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)技術之改進,營養領域之新的益菌素(prebiotics),新的益生菌(probiotics),或新的生化調控方式,會快速發展。快速進步的NGS及bioinformatics大數據技術,也會大量推廣應用於健康檢驗及諮詢,發展生技產業,對於疾病之預防及治療將有重要貢獻。台灣如何在此國際競爭激烈的環境屹立不搖,為一項值得思考之事。

隨著生活品質的提升,食物的選擇及攝取在生活當中扮演著維持人體健康重要的一環。因長期攝取『高脂肪、高醣』的飲食習慣,肥胖及其代謝症候群在臨床上層出不窮。自教育部的資料顯示,約有三成比例的國中、小學生有肥胖現象(BMI >25 kg/m2),且有逐年上升的趨勢,而世界肥胖聯盟(World Obesity Federation)的統計結果也發現台灣不論成人或學童的肥胖比率都高居亞洲第一。1997年,世界衛生組織正式將『肥胖』列為一種慢性疾病,其可怕之處在於體內過多的脂肪或膽固醇容易造成心血管疾病、非酒精性肝炎、第二型糖尿病,甚至是後期的癌症發展。此外,社會成本及醫療費用也因為肥胖比例的成長而增加了國家的經濟負擔,因此,無論是開發中國家或已開發國家皆積極的想尋找出一個有效預防並控制肥胖的方式。

臨床上治療肥胖,『勤運動、飲食控制』為最基本的要素之外,胃繞道手術或藥品服用則是進階的治療策略,但往往容易造成後續副作用產生。因此我們實驗室開始思考如何採用另外一個方式來預防降低肥胖的風險。2015年本實驗室團隊發表於自然通訊雜誌(Nature Communications)的內容中,發現中草藥的靈芝水萃高分子量多醣體能有效的降低高脂飲食造成的肥胖及代謝症發炎,由該研究中,指出靈芝水萃高分子量多醣體的功能為促進戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)的數目;之後在2018年本研究室發表另外一篇文獻於腸道期刊(Gut),此研究指出,中草藥冬蟲夏草高分子量多醣體可有效減肥,且其機制為改造小鼠的腸道菌叢,其中也特別增加一隻戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)來降低高脂飲食造成的肥胖及代謝症候群。

新型腸道益生菌與減肥_1

在高脂飲食誘發的肥胖小鼠實驗中,同時介入高分子量的冬蟲夏草多醣體後,除了明顯的降低體重增加及代謝症候群的指標(如腸道內毒素透過腸道上皮細胞滲漏、全身性發炎、胰島素抗性、不正常脂肪細胞肥大及非酒精性肝炎),同時也發現改善因肥胖而失衡的不正常微生物相(dysbiosis),瞭解到腸道微生物菌叢在肥胖的發展過程中扮演著重要的角色。透過微生物相移植(FMT)及抗生素處理等實驗,搭配NGS及bioinformatics相關技術及平台的分析下,發現腸道戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)隨著高分子量的冬蟲夏草多醣體攝入而增加,同時戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)能與所有的肥胖指標呈現負相關。如此一來,戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)不僅是能提供作為肥胖治療前後的生物指標,更能有望發展成為新的次世代益生菌。

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