台灣物聯網產業技術協會(TwIoTA) 的精準醫療發展

台灣物聯網產業技術協會 智慧及精準醫療委員會

「台灣物聯網產業技術協會」(Taiwan IOT Technology and Industry Association,TwIoTA)由力晶集團 黃崇仁總裁發起成立,協會宗旨為針對物聯網技術發展,結合台灣半導體關鍵零組件及其中下游軟硬體裝置、應用服務商、物聯網平台等業者,與全球暨中國大陸各界合作,制定產業標準並推廣於兩岸和國際市場,提升台灣在物聯網新興產業的核心競爭力。台灣物聯網產業技術協會在 黃崇仁理事長領導下,目前設有「智慧及精準醫療」、「半導體」、「車聯網」、「智慧工業」、「智慧安全」及「人工智慧及大數據」等六個專業委員會。

智慧及精準醫療委員會召集人為智合精準醫學總經理 汪嘉林博士,副召集人為蓋德科技 許賓鄉董事長,委員會主要工作目標為促進跨業交流,邀請各界專家針對智慧及精準醫療與照護議題進行分享。截至目前,已有包括 汪嘉林召集人、中央大學動態生醫指標團隊 葉家榮博士、台灣精準醫學學會 王子豪秘書長、交大智慧醫療辦公室 黃乙白主任、滙嘉健康生活科技 楊淑貞董事長、高雄醫學大學生技醫療團隊、中華兩岸頤養促進會 王浩任副秘書長、台北市私立貴族老人長期照顧中心 桑予群主任、天奕科技 袁維廷業務總監等,就智慧及精準醫療、跨業合作的智慧醫療創新產品、智慧醫院、台灣及大陸長照市場現況、透過感測器實現非侵入性監測人體生理活動、室內定位系統導入醫療照護領域之相關應用議題進行分享。

為了強化物聯網與醫療跨業合作,達到「強」「強」結合,台灣物聯網產業技術協會與台灣精準醫學學會於2017年12月14日簽署合作備忘錄締結為姐妹會,期望有效運用雙方資源,增進醫學研究與產業更加智慧化發展。

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簽署合作備忘錄當天亦舉辦「探索智慧及精準醫療未來趨勢研討會」,就精準醫學、智慧醫院、AI在醫療應用、智慧醫療等議題發表演說,包括台灣精準醫學學會 王子豪秘書長分享「精準醫學的範疇與挑戰」、交通大學智慧醫療推動辦公室 黃乙白主任介紹「如何透過資通訊技術打造智慧醫院」、HTC智慧醫療事業部 鄭志偉處長分享「以人工智慧和虛擬實境實現精準醫療」、IBM 紀鴻文顧問經理介紹 「智慧醫療的認知未來」,當天吸引爆滿聽眾交流熱絡。

本身有醫學教授背景的 黃崇仁理事長在致詞時表示,對於癌症的個人化治療就是屬於精準醫學的應用之一。以乳癌為例,乳癌細胞外觀上長得都很像,但實際上卻是異質細胞,因此會把乳癌區分不同次群組(subgroups),以找出正確的治療方式。若能透過次世代基因定序(Next Generation Sequencing,NGS),確認病患乳癌特殊性,並找出符合特定病患個人化的治療方式,就可以獲得更好的治療預後效果。在半導體技術的介入與進步下,次世代基因定序成本越來越下降,也更能針對個人特定疾病發生機率提供預測、預防與治療方式。

台灣精準醫學學會 張廷彰理事長在致詞時表示,精準醫學有三大核心,包括個人化的醫療、病人的參與、大數據的分析,也就是透過DNA測序與大數據分析的方式,醫生可以真正提供個人化的診斷與治療。台灣IT產業技術非常進步,甚至有很多IT單項技術的隱形冠軍就在台灣,透過與台灣IT產業跨業交流合作,可加速台灣精準醫學的學術與產業發展,讓台灣能成為精準醫學產業的燈塔。

精準醫療與科技產業的結合,開創了產業新契機,力晶旗下晶相光與全球基因定序市場龍頭大廠 Illumina 合作,共同開發新世代基因檢測設備,未來並與台灣家醫學中心共同研發基因定序檢測。展望未來,台灣物聯網產業技術協會將搭建跨業交流平台,持續強化物聯網產業與醫療、照護、健康進行跨業合作,落實物聯網智慧場域應用。

測量孕婦血中生物標記來預測早產的新進展

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

早產(preterm delivery)定義為妊娠37週之前發生的分娩,是母胎醫學最常見的疾病,全世界每年約有1500萬早產兒出生。早產是新生兒死亡的首位原因,而存活的早產兒容易也有長期的併發症,例如慢性肺疾病、聽力和視力受損、神經發育異常等等,造成社會、醫療和經濟的重大傷害。因此醫學界致力於各種預測和預防早產的研究,也嘗試開發測量孕婦血液的生物標記就能預測早產的方法。

由美國11個研究中心合作的前瞻性蛋白質體學早產研究(Proteomic Assessment of Preterm Risk study, PAPR),在2016年發表於Am J Obstet Gynecol硏究論文(延伸閱讀一)顯示,用質譜儀分析了5501位孕婦的血液(下圖),

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在無症狀孕婦群,以兩個蛋白質(IBP4/SHBG)的比值來預測早產的能力可達0.75靈敏度和0.74特異度(下圖),這些資料在ROC (receiver operating characteristic) curve分析上可得到AUC (area under the curve)值為0.75。開發一種檢測方法時,AUC值越趨近於1越好;而純粹用猜測、無須任何檢測方法,也可以達到AUC為0.5;所以AUC= 0.75,表示這個檢測方法有點用處,但仍大有改善空間。IBP4是insulin-like growth factor binding protein-4,IBP4在孕婦血中濃度增高時,一般認為是反映胎盤著床異常,因此數值升高和早產有關。懷孕時血中濃度SHBG (sex hormone-binding globulin) 會增加5-10倍;早產被認為和羊膜內感染與發炎有關,而這些發炎會導致一些發炎細胞素(inflammatory cytokines,例如TNF-alpha 和IL1-beta)的增加,這些細胞素會抑制肝臟製造SHBG,所以可能和早產孕婦的SHBG下降有關。

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史坦福大學的Stephen Quake是研究孕婦血清中胎兒來源核酸(DNA, RNA)的專家,幾年前就發表了:只抽孕婦血就可得到胎兒的全基因體定序資料。他的團隊在2018年於Science的論文(延伸閱讀二) 發表:以次代定序方法(NGS)分析孕婦血液中細胞外RNA (cell-free RNA, cfRNA),最後開發出只要用反轉錄定量PCR測量7種孕婦血液cfRNA (CLCN3, DAPP1, MAP3K7CL, MOB1B, PPBP, RAB27B, RGS18),就可能找出會發生早產的孕婦族群(下圖)。

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雖然他們的初步結果顯示,偵測早產孕婦的能力(AUC 值介於0.81-0.86之間)優於上述2016年的蛋白質體研究;但值得注意的是,此硏究的驗證族群太小了(只有23人,而其中5個早產所佔的比例為21.7%)。所以實際的應用性,還有待大規模的驗證。

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延伸閱讀:

  1. Saade GR et al. Development and validation of a spontaneous preterm delivery predictor in asymptomatic women. Am J Obstet Gynecol (2016) 214: 633.e1-24.
  2. Ngo TTM et al. Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery. Science (2018) 360: 1133-1136.

合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

因為高通量的微陣列晶片(microarray gene chips)的普及應用,全基因體關聯研究(genome wide association study, GWAS) 在最近十幾年蓬勃發展,尤其在2007年發表的241篇論文中許多出現在Science和Nature系列期刊,接著GWAS相關論文發表就散布在各個專科和層級的期刊;從2011年到2017年之間,每年都有3000多篇的論文發表;截至2018年7月,用GWAS這個關鍵字可以在PubMed找到三萬多篇的論文。然而,利用電子健康紀錄(electronic health record, EHR)將病人的表現型(phenotypes)合併於GWAS,則至今只有36篇論文發表,第一篇是哈佛和麻省理工學院團隊發表於2011年Am J Human Genetics (延伸閱讀一)。而2018年UCSF和Kaiser Permanente醫療體系的合作團隊發表於Nature Genetics (延伸閱讀二) 的論文,則堪稱是合併EHR和GWAS的地標性研究。

現在GWAS硏究結果要能被學界接受的準則是:在發現族群(discovery group)中所找到的疾病關聯基因位點,都必須在獨立的驗證族群(validation groups)也可以看到一致的疾病關聯性。UCSF的這個硏究利用的發現族群是 GERA (genetic epidemiology resource on adult health and aging)研究的參與者,作者先從94,674人的Affymetrix gene chips基因體資料找出和血脂肪的相關性,而血脂肪檢驗數據則來自於Kaiser Permanente電子健康紀錄(EHR)中近48萬次的抽血資料;本研究的驗證族群有兩個:GLGC (global lipids genetics consortium) database的94,595歐洲人和UK Biobank的46萬人,本研究可以驗證17個血脂肪關聯基因位點。

除了提供我們了解那些基因調控血脂肪的學術價值以外,本研究的結果還能夠幫我們預測疾病和促進健康。因為這個研究分析族群涵蓋了多個種族,而每個種族的數量都大到足以有代表性,所以本研究可獲得不同種族對不同血脂肪昇高的遺傳風險評分 (genetic risk scores, GRS)。例如,東亞人(East Asians)就有最低的HDL 遺傳風險評分,但卻有最高的LDL、 triglyceride、total cholesterol 遺傳風險評分。本研究更進一步結合遺傳風險評分和記錄於EHR的藥物使用資訊,而可推算出某一種族的病人可能在多少歲時,會有必須使用降血脂藥物(statins)的機率。下圖ab 為白種女人和男人的機率圖:在此,如用兩個遺傳風險評分(LDL、TG)為例來看,在a的50歲女性,遺傳風險評分最高的五分之一(quintile) 服藥的機率是遺傳風險評分最低的五分之一之1.66倍; 女性到60歲時,此機率為1.8 倍;而在b的50歲和60歲男性,上述機率則分別為3.04和2.37倍。而下圖cd 為東亞女人和男人的機率圖。

合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功_1

合併電子健康紀錄(EHR)和全基因體關聯研究(GWAS)獲得重大成功_2

延伸閱讀:

  1. Kurreeman F et al. Genetic basis of autoantibody positive and negative rheumatoid arthritis risk in a multi-ethnic cohort derived from electronic health records. Am J Hum Genet (2011) 88: 57-69.
  2. Hoffmann TJ et al. A large electronic-health-record-based genome-wide study of serum lipids. Nature Genetics (2018) 50: 401-413.

HER激酶抑制劑於HER2 及HER3 基因變異之癌症病人

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

 HER2 及HER3 基因變異於惡性腫瘤的之整體盛行率雖不超過10%,但此突變卻存在於許多不同種類的癌症。此基因變異位點並非單一,如HER2變異可存在於細胞外、細胞膜、或激酶結構域 (kinase domain)。最近於Nature所發表的籃式臨床試驗(SUMMIT)是一個結合二期臨床藥物試驗與分析基因變異位點的研究。此試驗招收不同種類癌症的受試者,如基因檢測發現病人腫瘤之HER2 或HER3存在變異,受試者將接受標靶藥物 neratinib 的治療與追蹤,此藥物的抗癌機轉是泛HER tyrosine kinase 抑制劑,圖1 為此臨床試驗的設計與流程圖。

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圖1 試驗的設計與流程圖。

表1顯示共有141位受試者參與此臨床試驗(HER2突變有125位,HER3突變有16位),含蓋的癌病包括乳癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、大腸直腸癌等。圖2以治療反應瀑布圖說明不同種類癌症及不同型態腫瘤基因變異位點對藥物治療反應的差異,其中乳癌受試者的腫瘤對neratinib的治療反應最佳,膀胱癌、大腸直腸癌的藥物反應則不甚理想。

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圖2 受試者的治療反應瀑布圖。根據(1a) 癌症種類;(1b) 腫瘤基因變異位點及型態。圖1a 顯示乳癌的治療反應最佳;圖1b說明有激酶結構域(kinase domain)位點基因變異的乳癌受試者(以藍綠色表示)對藥物反應較佳。

此試驗重要的發現是: 對測試藥物neratinib之治療反應不只決定HER2 或HER3基因變異的位點,腫瘤的型態、與所合併之不同基因變異都是重要的影響因子。圖3說明相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,此外不同種類腫瘤之同一基因變異位點的藥物反應也不一致。其中以乳癌、子宮頸癌、膽道癌存在有激酶結構域錯義突變(missense mutation)對neratinib之反應最佳。因此未來於籃式臨床試驗的設計上,所招收的癌症受試者應不是只依靠試驗前的臨床數據,應以基因體研究的方式排除治療反應不佳的腫瘤,而將目標集中於可以治療的基因突變患者上,以提升臨床試驗的效益。

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圖3  根據癌症種類(縱軸)及HER2等位基因域(allele domain)變異(橫軸)之綜合療效統計。圓圈大小代表受試者人數,圓圈顏色偏藍表示反應較佳的比率較多。柱狀圖紅色部分代表對藥物反應較佳的受試者人數。此圖可發現相同癌症的的不同基因變異位點對藥物的反應並不相同,同一基因變異位點的不同種類腫瘤之藥物反應也不一致。

 

延伸閱讀

  1. Hyman DM, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature 554,189-194(2018). (連結https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420467)
  1. Chmielecki J. et al. Oncogenic alterations in ERBB2/HER2 represent potential therapeutic targets across tumors from diverse anatomic sites of origin. Oncologist 20, 7–12 (2015).

醫師特質影響乳癌病人接受基因診斷的比例

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

台語有一句老話:「醫生郎,病人褔」,字面上的意思是:遇到什麼醫師決定於病人的福氣;更深一層的暗示是:醫師的特質(包括經驗和心態)可能決定病人疾病的預後。2018年七月份登載於美國醫學會期刊外科學(JAMA Surgery) 的一篇原著論文則揭露:乳癌病人如果是遇到一位較常轉介病人做基因檢測的外科醫師,這位病人較有機會做到癌症分子檢測。這個結論雖然非常淺顯直白,但是本硏究證明了這種可以預期的醫病模式,足以提醒醫師對精準醫學進展的自我學習。

 

這篇研究的受訪者採樣自美國喬治亞州和加州的洛杉磯郡,作者問卷調查7303位乳癌病人和488位乳房外科醫師,總共得到了可分析的5080位(69.6%)病人和377位(77.3%)醫師資料。NCCN (National Comprehensive Cancer Networks)的臨床指引建議評估乳癌病人的下列危險因子(下圖),將病人分類為可能帶異常基因的高危險(high risk)、和平均危險(average risk)群,而建議高危險群病人接受基因檢測。

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下圖整理出受訪醫師對基因檢測和遺傳諮詢的心態。對於高危險病人(A)和平均危險群病人(F),大部分的醫師都會把她們轉介遺傳諮詢。5080位受訪病人總共有27%接受了癌症基因檢測,其中高危險病人有34%接受了癌症基因檢測,而平均危險群病人也有14%接受了癌症基因檢測;但是,即使對於高危險病人,醫師也不常立開癌症基因檢測- 不管是BRCA1/2(B )或是多基因檢測(C);相反的,一些平均危險群病人也被開立了癌症基因檢測(E),這個資料暗示著:不只是危險分群才決定病人接受癌症基因檢測的機率,醫師對基因檢測的態度也扮演很重要的角色。對高危險群病人接受癌症基因檢測時,大部分醫師會等到檢測資料出來才開刀(D)。大部分受訪醫師都很有信心和病人討論癌症基因檢查的優、缺點(G)。本研究並根據圖A到圖G的七項特質,建立出一個稱為手術醫師開立癌症基因檢測的趨勢量表(Surgeon Tendency to Order Genetic Testing Scale),將這個量表標準化後(H),可以看出受訪醫師大致分成兩群-左側的醫師較不開立基因檢測,右側那群是較傾向於開立癌症基因檢測的醫師。

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外科醫師每年服務乳癌新病人的數量,也會影響她/他開立癌症基因檢測的比例。和每年有一百位以上乳癌新病人(高服務量)的醫師相比時,每年少於50位新病人(低服務量)的醫師最少開立癌症基因檢測,而每年有50到100位乳癌新病人(中服務量)的醫師則介於上述兩群之間(下圖),這結果顯示出:乳癌病人數低服務量和中服務量的醫師,較少開立乳癌相關癌症基因檢測。這個研究同時也顯示,經濟情況和保險狀態都顯著影響接受癌症基因檢測的可能性:經濟較為弱勢的黑人最少接受癌症基因檢測;而保險不給付時,接受癌症基因檢測的機會也最低(下圖)。

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本研究最突顯的一個現象是:異常基因高危險群的乳癌病人,遇到一位最有開立癌症基因檢測傾向的醫師,例如落在95百分位(percentile) 的醫師時,她大概有72.3%的機率會接受癌症基因檢測;相反地,如果她遇到一位最不傾向開立基因檢測的醫師,例如落在5百分位(percentile) 的醫師時,她大概只有26%的機率會接受癌症基因檢測 (下圖橘黃色曲線)。而平均危險群的乳癌病人,遇到一位最有開立癌症基因檢測傾向的醫師時,她大概有24%的機率會接受癌症基因檢測;相反地,如果她遇到一位最不傾向開立基因檢測的醫師時,她大概只有4%的機率會接受癌症基因檢測 (下圖藍色曲線)。

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延伸閱讀:

Katz SJ et al. Association of attending surgeon with variation in the receipt of genetic testing after diagnosis of breast cancer. JAMA Surgery (2018) July 3, doi:10.1001/jamasurg.2018.2001

 

美國FDA半年內核准的三個人工智慧醫療產品

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

人工智慧(Artificial Intelligence,AI)是當代的熱門用語,其應用本質是:利用電腦的深度學習演算法,從大量的異質性數據中,萃取出可能有用的專業資訊;而在醫療應用上,這類資訊變成的可用知識,大部分是用來分類- 有/無疾病、高危險/低危險、需要馬上處理/可以持續觀察、適合/不適合某種治療、等等臨床情境。把這樣的電腦輔助工具說成人工智慧其實有點嘩眾取寵、危言聳聽,但社會大眾喜歡這種「令人期待又害怕」的說法,所以連各國政府單位也不能免俗,都直接用A I這個詞。AI在醫療應用上,最近在影像辨識和診斷分類上屢建奇功。

 

FDA在2018年2月13日通過一項臨床決策支援軟體(clinical decision support software),Viz.AI Contact application。Viz.AI是史丹佛大學人工智慧研究室(Stanford A.I. Research)衍生出來的一家舊金山的健康產業新創公司。透過協助分析電腦斷層攝影的圖像,VizLVO能自動偵測可疑的大血管阻塞(large vessel occlusion, LVO),並迅速通知醫師:病人可能有的中風危險 (下圖)。

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而VizCTP則是用來分析電腦斷層攝影產出的造影劑影像,快速計算出大腦血液灌流的各種參數 (下圖),也有助於評估中風的嚴重度。

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FDA在2018年4月11日通過第一個人工智慧醫療器具(AI-based device) – IDx-DR的上市,它利用人工智慧演算法分析由視網膜攝影機(Topcon NW400) 所獲得的影像,快速篩檢糖尿病病人是否有必須由專業眼科醫師治療的視網膜病變?IDx-DR可以在診療糖尿病人的一般醫療診所(primary care doctor’s office)擷取影像,將這些影像傳送到雲端分析,在1分鐘內就可以獲得判讀結果,陽性-指中度以上糖尿病視網膜病變(more than mild diabetic retinopathy, mtmDR),就必須轉給眼科專家診治;陰性-則在1年後追蹤即可(下圖)。

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這套人工智慧醫療器具的賣點是,在預防糖尿病併發症的醫療過程中,視網膜健康的評估步驟還不需要勞動視網膜專家來篩檢病人,可以大幅增加病人篩檢率和降低專家醫療成本。對於偵測出糖尿病的視網膜病變,IDx-DR宣稱可達到87%的靈敏感度和90%的特異度(下圖)。

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FDA在2018年5月24日又通過一套電腦輔助骨科偵測軟體Imagen OsteoDetect的上市許可。當病人懷疑有手腕骨折時,這套軟體分析兩張不同角度的X光片,協助偵測是否有手腕附近的遠端橈骨骨折? Imagen公司成立的宗旨是:利用機器學習來協助醫療診斷。截至2018年7月7日止,Imagen的網頁列出36位臨床醫師夥伴,有11位四肢關節專科醫師、10位放射診療科醫師、8位外傷科醫師,和7位小兒科醫師 (下圖) ,從這個招募的專科比例,也可以看出電腦輔助醫學影像辨識可用在那些臨床科別的發展趨勢。

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延伸閱讀:

  1. FDA permits marketing of clinical decision support software for alerting providers of a potential stroke in patients. https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm596575.htm
  2. FDA permits marketing of artificial intelligence-based device to detect certain diabetes-related eye problems https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm604357.htm
  3. FDA permits marketing of artificial intelligence algorithm for aiding providers in detecting wrist fractures https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm608833.htm

新型腸道益生菌與減肥

吳宗儒,賴信志

長庚大學 醫學生物技術暨檢驗學系

微生物相研究中心

333桃園縣龜山鄉文化一路259號

e-mail: hclai@mail.cgu.edu.tw

tel: 03-2118800 extn 3585

因應NGS (Next generation sequencing)及bioinformatics相關技術及平台的持續發展,大約10多年的時間,世界上各種菌相(Gut Microbiota)之相關研究很快地風起雲湧,包含環境,生態,水圈,農業,能源,動物及至人類等等有微生物存在的地方,皆迅速地由瞭解其微生物相基本結構開始,進而拓展至解開其中菌相所含的所有基因,找出其新的功能,並解開其內在之生化反應機制及途徑。在各種不同之研究領域,迅速地在全世界快速推行及發展,找到其新的知識及應用範圍。以動物微生物相研究而言,對於這些絕大多數為厭氧環境生長的微生物族群而言,在不同生存環境中,需先適度收集,儲存及運送這些待分析的菌相檢體。接著瞭解菌相在這些特定的環境的結構及組成。以此找到是否某些特定的菌群與特定的生存環境具有有意義的關聯性。具有厭氧菌相關基本生理及培養知識為進入此研究領域之必要條件。接下來的研究則需建立此特殊菌群與其相關之特殊環境的因果(cause and effects)關係。有基於此,利用抗生素來刻意引起不正常微生物相(dysbiosis)情形及無菌鼠(Germ Free mice)等技術平台則需引入利用。依照特定目的,經果冗長而辛苦的分析,測試及研究,若方向正確,可將菌相縮短至一至數隻的細菌,進行下一階段的功能及分子機制分析。找到有特定功能的菌(群),可經由進一步驗證,發展成為新的次世代益生菌(probiotics),並且對於特定的疾病,可進行菌群的基因代謝體(metagenomics)分析,配合其對動物宿主的細胞組織之epigenetics (methylome, ATACseq), transcriptomics (RNAseq, single cell RNAseq), 及各種metabolomics影響分析,經由生物資訊分析平台將這些大數據之間的關聯性拉出來,可進一步瞭解這些菌(群)如何影響動物之免疫力,調整其發炎狀況,進而發展及設計出可能的小分子化學分子,作為新藥開發之標的。在未瞭解實際臨床應用之初,對於許多疾病之預防及治療,目前先以整個完整菌相為基礎,轉移至疾病發展的動物體內。此便是所謂的菌相移植(microbiota transplantation)。

目前已知Gut Microbiota主要指棲息在動物及人體腸道內的預估佔有1012至1014數目的龐大菌群。Gut Microbiota在全世界扮演非常重要之生理及病理調控角色。正常情況下,Gut Microbiota透過與腸道適度的免疫互動,調控腸道及全身發炎及免疫力,直接或間接影響人體各種重要生理及病理現象。除了細菌本身複雜的成份之外,各種腸道菌相所代謝出的物質,對於維持腸道環境的恆定,促進免疫力及抗發炎皆有扮演重要的角色。細菌本身的組成成分可經由腸壁進入淋巴系統,腸肝循環及肝臟,並進入血液循環,影響全身各種重要器官,調控全身的免疫力及發炎狀態。基本上,溯及母親胎兒,嬰幼兒起,正常菌叢(Normobiosis)即調控動物之正常免疫發炎反應。某些情況下,諸如不正常生活方式,或抗生素使用導致不正常菌叢 (dysbiosis)時,腸道無法維持完整結構及功能,引起發炎物質滲漏,導致長期而慢性發炎,產生諸多重要疾病。不久的未來,全世界大量人力及物力將集中於找出新的特定功能性菌群及其代謝產物,研究其在疾病之預防及治療方面之功能及分子及生化機制。此外,各種糞便銀行建立及糞便移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)技術之改進,營養領域之新的益菌素(prebiotics),新的益生菌(probiotics),或新的生化調控方式,會快速發展。快速進步的NGS及bioinformatics大數據技術,也會大量推廣應用於健康檢驗及諮詢,發展生技產業,對於疾病之預防及治療將有重要貢獻。台灣如何在此國際競爭激烈的環境屹立不搖,為一項值得思考之事。

隨著生活品質的提升,食物的選擇及攝取在生活當中扮演著維持人體健康重要的一環。因長期攝取『高脂肪、高醣』的飲食習慣,肥胖及其代謝症候群在臨床上層出不窮。自教育部的資料顯示,約有三成比例的國中、小學生有肥胖現象(BMI >25 kg/m2),且有逐年上升的趨勢,而世界肥胖聯盟(World Obesity Federation)的統計結果也發現台灣不論成人或學童的肥胖比率都高居亞洲第一。1997年,世界衛生組織正式將『肥胖』列為一種慢性疾病,其可怕之處在於體內過多的脂肪或膽固醇容易造成心血管疾病、非酒精性肝炎、第二型糖尿病,甚至是後期的癌症發展。此外,社會成本及醫療費用也因為肥胖比例的成長而增加了國家的經濟負擔,因此,無論是開發中國家或已開發國家皆積極的想尋找出一個有效預防並控制肥胖的方式。

臨床上治療肥胖,『勤運動、飲食控制』為最基本的要素之外,胃繞道手術或藥品服用則是進階的治療策略,但往往容易造成後續副作用產生。因此我們實驗室開始思考如何採用另外一個方式來預防降低肥胖的風險。2015年本實驗室團隊發表於自然通訊雜誌(Nature Communications)的內容中,發現中草藥的靈芝水萃高分子量多醣體能有效的降低高脂飲食造成的肥胖及代謝症發炎,由該研究中,指出靈芝水萃高分子量多醣體的功能為促進戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)的數目;之後在2018年本研究室發表另外一篇文獻於腸道期刊(Gut),此研究指出,中草藥冬蟲夏草高分子量多醣體可有效減肥,且其機制為改造小鼠的腸道菌叢,其中也特別增加一隻戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)來降低高脂飲食造成的肥胖及代謝症候群。

新型腸道益生菌與減肥_1

在高脂飲食誘發的肥胖小鼠實驗中,同時介入高分子量的冬蟲夏草多醣體後,除了明顯的降低體重增加及代謝症候群的指標(如腸道內毒素透過腸道上皮細胞滲漏、全身性發炎、胰島素抗性、不正常脂肪細胞肥大及非酒精性肝炎),同時也發現改善因肥胖而失衡的不正常微生物相(dysbiosis),瞭解到腸道微生物菌叢在肥胖的發展過程中扮演著重要的角色。透過微生物相移植(FMT)及抗生素處理等實驗,搭配NGS及bioinformatics相關技術及平台的分析下,發現腸道戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)隨著高分子量的冬蟲夏草多醣體攝入而增加,同時戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)能與所有的肥胖指標呈現負相關。如此一來,戈氏副擬桿菌(P. goldsteinii)不僅是能提供作為肥胖治療前後的生物指標,更能有望發展成為新的次世代益生菌。

21-Gene Expression Assay 可指引乳癌術後是否該進行輔助性化學治療

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方麗華臨床藥師

和信治癌中心醫院

一項具開創性的個別化治療選擇(Rx)又稱TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment)的臨床試驗,刊登在2018年6月【新英格蘭醫學雜誌, NEJM】,研究顯示最常見的乳腺癌婦女中有70% 無法從化學治療中獲益。該研究指出,對於激素受體(HR, hormone receptor, 指estrogen receptor或progesterone receptor)陽性、HER2陰性、腋窩淋巴結陰性的乳腺癌的女性,手術後的輔助化學治療加上雌激素治療不比單獨使用激素治療對病人更有益。

乳癌是美國和全球女性中最常見的癌症。在美國,激素受體為陽性,腋窩淋巴結為陰性,約佔所有乳腺癌病例的一半。輔助化學治療可降低復發,其影響在年輕女性中成效較高;但幾乎不受淋巴結狀態、癌細胞的惡性度、或使用輔助賀爾蒙治療的影響。這些發現導致美國國家衛生研究院的共識小組推薦對大部分的病人進行輔助化學治療,輔助化學治療確實也降低乳腺癌的死亡率。然而,大多數病人可能也接受了不必要的化學治療。

21基因表達分析測試(Oncotype DX,由Genomic Health 公司所開發)是幾種商業上可用的基因表達測試之一,提供在激素受體為陽性的乳腺癌病人的預後。基於21基因的復發評分,分數範圍為0到100,同時復發評分值落在高分的時候,可預測化學治療效果。高評分值定義為大於26。當復發值為低 (0~10分),10年後遠處復發率(2%)是非常低,不太可能受到輔助化學治療的影響。專家對使用21基因檢測的結果仍存在不確定性,尤其對於大多數復發評分落於中間數值(11-25)的乳癌病人,接受化學治療是否有益還未知。

TAILORx是一項3期的前瞻性臨床試驗,開始於2006年,也是第一個研究個人化癌症治療方法的大規模臨床試驗。該臨床試驗的先前的研究,已證實低復發值(0~10分)病人只接受雌激素治療時,遠處復發率亦很低。(延伸閱讀3) 本期試驗目的是要確定化學治療對中度復發值為11~25分的女性是否有益?來制定一個個人化的化學治療方案。

21基因復發評分計算:利用16個癌症基因、5個參考基因,共21個基因、3項研究的大數據來計算乳癌復發分數。(表一:Recurrence score,RS)

21-Gene Expression Assay_1

 

http://www.oncotypeiq.com/en-GB/breast-cancer/healthcare-professionals/oncotype-dx-breast-recurrence-score/about-the-test

TAILORx研究收案的病人為 HR(陽性)、HER(陰性)、淋巴結(無)的10,273位18歲至75歲的女性乳癌病人。研究方法:21基因表達測試並計算癌症復發風險評分值(以0~100分)。在低風險範圍(0~10分)的病人:只接受激素治療。分數大於26:則接受激素治療和化學治療。

中間風險範圍(11~25分):隨機分成兩組。一組單獨投與激素治療,另外一組是輔助化學治療加激素治療,結果兩組無病生存率各為83.3% 比 84.3%、無遠處疾病復發(94.5% 比 95%),總生存率(92.2% 比 92.9%)。

本研究提出,HR(+)、HER2(-)、淋巴結(-),可以避免化學治療約佔70% 的病人。不必接受化學治療的條件如下:

  • 年齡大於50歲且復發評分值為11~25(45%)
  • 不管年齡,復發評分值為0~10(16%)
  • 年齡小於50歲,復發評分值為11~15(8%)

在HR(+)、HER2(-)、淋巴結(-)病人中,仍有30%病人需要接受化學治療,條件如下:

  • 任何年齡復發評分值為26~100分(17%)
  • 50歲或以下,復發評分值為16~25分(14%)

本研究結果證實化學治療對於中度危險組的大多數女性是無益的。這些數據分析的結果,提供了前瞻性證據,證實基因表達檢測可以鑑定出復發低風險的婦女,可以不必接受化學治療。但高風險範圍26~100分:遠處復發率為13%(即使已接受化學治療加上激素治療)。

本TAILORx新數據亦提供一個警示。當研究人員分別對停經前婦女和年齡小於50歲的中等風險範圍(16~25)患者再進行次分析時,結果顯示化學治療可能有益處,因此這些婦女仍應考慮使用化學治療。然而,目前還不清楚這益處是出於化學治療的效果,還是化學治療引起的更年期,導致內分泌被抑制。

在TAILORx的數據公佈之前,我們對Oncotype DX乳房復發評分,數值11~25分女性的最佳治療方案,仍存在不確定性;現在該試驗已提供了一個非常確定的答案。乳癌治療在可預見的將來,任何75歲或以下的早期乳癌患者都值得接受21基因表達檢測,並與醫生討論結果,以協助臨床醫師做出最合乎病人利益的治療決定。

延伸閱讀:

  1. SS Lo, PB Mumby, J Norton, K Rychlik, J Smerage, J Kash, HK Chew, ER Gaynor, DF Hayes, A Epstein, KS Albain. Prospective Multicenter Study of the Impact of the 21-Gene Recurrence Score Assay on Medical Oncologist and Patient Adjuvant Breast Cancer Treatment Selection.J Clin Oncol. 2010; 28(10):1671-1676.
  2. Albain KS,Barlow WE,Shak S, et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11:55-65.
  3. Sparano JA1, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015; 373:2005-2014.
  4. Sparano JA,  Gray RJ, Makower F, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. New Engl J Med 2018 Jun 3. (DOI:10.1056/NEJMoa 1804710)