美國國家衛生院發表泛癌症圖譜(Pan-Cancer Atlas)最新進展

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院主治醫師 王子豪

美國國家衛生院(NIH)所屬的國立癌院(National Cancer Institute, NCI)和國立人類基因體研究院(National Human Genome Research Institute, NHGRI)在2006年開始執行癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)計劃,於2013年截止臨床收案;至今已經完成11,000個癌症病人的詳細分析,包括33種常見的癌症類型和10種比較罕見的癌症;全部的經費是3億美元,有北美20多所大學的150位研究者參與;累積的資訊量為2.5千兆兆位元組(petabytes)- 如果用DVD來儲存,必須用到53萬片(下圖)。累積了這麼多的癌症數據,讓生物醫學界才得以進行泛癌症圖譜(Pan-Cancer Atlas)的分析。

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2018-4-5的細胞(Cell)期刊,就刊登三篇旗艦型的泛癌症圖譜論文,終結討論癌細胞來源樣式(cell-of-origin patterns)、致癌化進展 (oncogenic processes)、致癌訊息傳遞路徑(oncogenic signaling pathways) 三個重要層面。更值得一提的免費學術服務是:細胞(Cell)期刊出版社開闢了一個專門網頁(下圖) http://www.cell.com/pb-assets/consortium/pancanceratlas/pancani3/index.html,收錄了含這三篇總結型論文的三十篇論文PDF,供全世界的學者下載閱讀。

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在第一個主題- 癌細胞來源樣式(cell-of-origin patterns) (見延伸閱讀一),研究者分析癌細胞的染色體非整倍體(aneuploidy)、DNA甲基化、mRNA和microRNA的表現量、與反相蛋白質陣列(reverse-phase protein arrays),結果顯示:上述各種量測值在10,000多個癌症檢體中的集羣度(clustering),主要和癌症檢體的組織分類或解剖位置來源有關(下圖),這些結果提供了聚焦式泛癌分析(focused pan-cancer analyses)的基礎,可用於進一步硏究泛消化道癌、泛婦癌、泛腎癌、泛鱗狀上皮癌,等等。

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在第二個主題-致癌化進展 (oncogenic processes) (見延伸閱讀二),硏究者廣泛分析會導致癌症發展的過程。綜和了許多TCGA泛癌症圖譜的論文和硏究,致癌化進展主要涉及三個琢面(facets):(1)遺傳的或後天發生的突變,(2)腫瘤基因體和腫瘤表基因體(epigenome)對轉錄體(transcriptome)與蛋白質體的影響,和(3)腫瘤與微環境的互相影響 (下圖)。在發展精準癌治療上,我們對第三點的洞見尤其重要:藥物常以腫瘤的司機突變(driver mutations)為標靶,而免疫治療則針對微環境來開發。

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致癌訊息傳遞路徑可發生於細胞週期調控、細胞凋亡、或細胞生長;但是這些異常訊息傳遞路徑的程度、機制、和共同發生的情況,則在不同癌症與不同癌種間差異很大。在這篇旗艦型綜論中(見延伸閱讀三),研究者將癌細胞的訊息傳遞路徑,歸納於10條典範路徑:細胞週期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI-3-Kinase/Akt、RTK-Ras、TGFβ、p53、和β-catenin/Wnt。在9125個癌症檢體的分析顯示:89%的癌症檢體至少有一個典範路徑產生了司機變化(driver alteration);57%的癌症檢體至少可找到一條有藥物來治療的異常典範路徑;更有30%癌症檢體有多條異常典範路徑可供藥物當標靶來治療(下圖)。

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延伸閱讀:

  1. Hoadley KA et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors from 33 types of cancer. Cell (2018) 173: 291-304.
  2. Ding L et al. Perspective on oncogenic processes at the end of the beginning of cancer genomics. Cell (2018) 173: 305-320.
  3. Sanchez-Vega F et al. Oncogenic signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell (2018) 173: 321-337.

 

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