老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

  老化一直被認為是多數人類及其他物種發生疾病的危險因子,特別是癌症、心臟血管疾病、及認知功能障礙。當然這些疾病除基因表現型態外,與生活模式也有關,過去的研究雖然發現有許多基因轉錄變化(transcriptomic changes)與老化過程有關聯,但此基因轉錄變化是否主導老化過程中所發生疾病的相關病理變化仍未確認。研究老化過程相關疾病的流行病學顯示:癌症所導致的死亡通常於60歲時達到最高點,但退化性疾病發生率的趨勢則在75至84歲間才達到顛峰(圖1)。此外,癌症流行病學的研究也發現:老化可能與癌病生長變慢有關,且轉移機率也因老化現象而有降低的趨勢。因此,老化過程所引發的癌症病變與慢性退化性疾病也許有截然不同的分子機制

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圖1.老化相關疾病的流行病學。(1a) 各種疾病在人類死亡原因所貢獻的比重,(1b) 於各年齡族群中老化相關疾病與其被初次診斷的時間,(1c) 34種不同癌病於各年齡族群中開始癌化過程的發生率。

最近一個德國為首的團隊,則以基因轉錄變化來解釋老年族群的好發疾病之轉變,其研究的物種包括人、老鼠、斑馬魚(zebra fish,學名Danio rerio)、與鱂魚(killifish,學名Nothobranchius furzeri),分析的組織包括肝臟、腦、皮膚、與血液(圖2)。研究結果發現:老化之基因轉錄變化趨向退化性疾病,包括心臟血管、代謝性、及神經退化性等慢性疾病,反而有遠離癌症基因標記(gene expression signature)的現象,而且癌症及退化性疾病之風險等位基因 (risk alleles),彼此間有競爭性消長的趨勢(圖3)

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圖2. 老化相關的轉錄變化於4種生物體及不同組織的表現狀況。圖中收錄了前50種常見的RNA合成轉錄過程,包括細胞分裂、細胞分化、免疫反應、代謝、信號傳遞等。藍色代表減少,橙紅色代表增加。縮寫:GO, gene ontology.

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圖3. 老化相關疾病與生物壽命之相關基因表現差異。縱軸為各種疾病型態,橫軸為4種生物體依其生物壽命之次序排列。藍色代表基因標記之相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症(橫列最下部分)與老化之退化性疾病(橫列較上部分)之基因標記相合度低。縮寫:AD, Alzheimer’s disease; CAD, coronary artery disease; CPI, cancer proliferation index; HMP, human metabolic pathways; IR, insulin resistance; LL, longitudinal ageing data; MCI, mild cognitive impairment; SAFHS, San Antonio Family Heart Study.

此研究團隊先量化歸納出一個「疾病比對貢獻評分」(disease alignment contribution score, DAC score),來比對哪些老化調控的過程對老化特徵與疾病特徵有最大的影響力。他們發現DAC score在不同的退化性疾病間有相同趨勢,但在癌症與退化性疾病卻有不同方向(圖4),而且免疫反應與細胞週期的調控 (cell cycle associated process) 與老化之相關疾病有正相關。此結果可以解釋:慢性發炎的過程,在心臟血管、第二型糖尿病、及神經退化性慢性疾病的致病機轉上扮演重要角色。另發現在老化所抑制的過程中,細胞週期相關的功能(圖2圖4)最能影响老化相關疾病,此發現也可說明:細胞衰老 (cellular senescence) 重大影響老化相關病理,例如在某些情境,細胞衰老能抑制癌細胞成長。

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圖4. 年齡控制的老化過程與疾病標記比對(disease signature alignment)。藍色代表相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症與老化過程之基因標記相合度最低。縮寫:CVD, cardiovascular diseases; NDD, neurodegenerative diseases; T2D, type 2 diabetes.

 更進一步分析癌症與退化性疾病時,此團隊也利用genome-wide association study (GWAS)方法,找出12個獨立的基因組座(genomic loci),包含40個具致病風險的單核酸多型性(single-nucleotide polymorphism; SNPs),其中36 個SNPs在癌症與退化性疾病的致病機轉中有拮抗的作用(antagonistic),而只有4個SNPs有協同作用(synergistic)(圖5);相反的,各種老化相關退化性疾病相關的SNPs則有較多的協同作用。在這些具致病風險的SNP之基因組座,包含一個長鏈的非編碼核糖核酸(long non-coding RNA): ANRIL,會調控鄰近的、與細胞週期有關的基因區段,其中包含調控細胞老化的重要生物標記: p16INK4a。此基因區段的基因組座也與心臟血管、糖尿病、及神經退化性慢性疾病的風險增加有關。總之,此研究首度從致病機轉上的方向,去了解癌症與老化之退化性疾病的拮抗性關係,提供了未來相關研究的重要基礎。

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圖5. 老化相關疾病與癌症基因標記的競爭性拮抗的趨勢。(5a) 藍色代表負相關,橙色代表正相關。癌症與老化相關疾病的負相關多,但老化相關疾病間的正相關較多,(5b)以癌病為主體的風險基因分布,(5c)以老化相關疾病為主體的風險基因分布。縮寫: CVD, cardiovascular disease; DAD, degenerative ageing disease; NDD, neurodegenerative disease; T2D, type 2 diabetes.

延伸閱讀

  1. Aramillo Irizar P, Schäuble S, Esser D, et al. Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Nat Commun. 2018; 30;9(1): 327. 連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382830
  1. Lopez-Otin C, Blasco M A, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194–1217.
  1. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu. Rev. Physiol. 2013; 75:685–705.

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