美國國家衛生院發表泛癌症圖譜(Pan-Cancer Atlas)最新進展

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長庚大學教授 林口長庚紀念醫院主治醫師 王子豪

美國國家衛生院(NIH)所屬的國立癌院(National Cancer Institute, NCI)和國立人類基因體研究院(National Human Genome Research Institute, NHGRI)在2006年開始執行癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)計劃,於2013年截止臨床收案;至今已經完成11,000個癌症病人的詳細分析,包括33種常見的癌症類型和10種比較罕見的癌症;全部的經費是3億美元,有北美20多所大學的150位研究者參與;累積的資訊量為2.5千兆兆位元組(petabytes)- 如果用DVD來儲存,必須用到53萬片(下圖)。累積了這麼多的癌症數據,讓生物醫學界才得以進行泛癌症圖譜(Pan-Cancer Atlas)的分析。

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2018-4-5的細胞(Cell)期刊,就刊登三篇旗艦型的泛癌症圖譜論文,終結討論癌細胞來源樣式(cell-of-origin patterns)、致癌化進展 (oncogenic processes)、致癌訊息傳遞路徑(oncogenic signaling pathways) 三個重要層面。更值得一提的免費學術服務是:細胞(Cell)期刊出版社開闢了一個專門網頁(下圖) http://www.cell.com/pb-assets/consortium/pancanceratlas/pancani3/index.html,收錄了含這三篇總結型論文的三十篇論文PDF,供全世界的學者下載閱讀。

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在第一個主題- 癌細胞來源樣式(cell-of-origin patterns) (見延伸閱讀一),研究者分析癌細胞的染色體非整倍體(aneuploidy)、DNA甲基化、mRNA和microRNA的表現量、與反相蛋白質陣列(reverse-phase protein arrays),結果顯示:上述各種量測值在10,000多個癌症檢體中的集羣度(clustering),主要和癌症檢體的組織分類或解剖位置來源有關(下圖),這些結果提供了聚焦式泛癌分析(focused pan-cancer analyses)的基礎,可用於進一步硏究泛消化道癌、泛婦癌、泛腎癌、泛鱗狀上皮癌,等等。

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在第二個主題-致癌化進展 (oncogenic processes) (見延伸閱讀二),硏究者廣泛分析會導致癌症發展的過程。綜和了許多TCGA泛癌症圖譜的論文和硏究,致癌化進展主要涉及三個琢面(facets):(1)遺傳的或後天發生的突變,(2)腫瘤基因體和腫瘤表基因體(epigenome)對轉錄體(transcriptome)與蛋白質體的影響,和(3)腫瘤與微環境的互相影響 (下圖)。在發展精準癌治療上,我們對第三點的洞見尤其重要:藥物常以腫瘤的司機突變(driver mutations)為標靶,而免疫治療則針對微環境來開發。

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致癌訊息傳遞路徑可發生於細胞週期調控、細胞凋亡、或細胞生長;但是這些異常訊息傳遞路徑的程度、機制、和共同發生的情況,則在不同癌症與不同癌種間差異很大。在這篇旗艦型綜論中(見延伸閱讀三),研究者將癌細胞的訊息傳遞路徑,歸納於10條典範路徑:細胞週期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI-3-Kinase/Akt、RTK-Ras、TGFβ、p53、和β-catenin/Wnt。在9125個癌症檢體的分析顯示:89%的癌症檢體至少有一個典範路徑產生了司機變化(driver alteration);57%的癌症檢體至少可找到一條有藥物來治療的異常典範路徑;更有30%癌症檢體有多條異常典範路徑可供藥物當標靶來治療(下圖)。

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延伸閱讀:

  1. Hoadley KA et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors from 33 types of cancer. Cell (2018) 173: 291-304.
  2. Ding L et al. Perspective on oncogenic processes at the end of the beginning of cancer genomics. Cell (2018) 173: 305-320.
  3. Sanchez-Vega F et al. Oncogenic signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell (2018) 173: 321-337.

 

老化族群的基因轉錄圖譜揭露了癌症和退化性疾病消長的新機制

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中國醫藥大學 教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

  老化一直被認為是多數人類及其他物種發生疾病的危險因子,特別是癌症、心臟血管疾病、及認知功能障礙。當然這些疾病除基因表現型態外,與生活模式也有關,過去的研究雖然發現有許多基因轉錄變化(transcriptomic changes)與老化過程有關聯,但此基因轉錄變化是否主導老化過程中所發生疾病的相關病理變化仍未確認。研究老化過程相關疾病的流行病學顯示:癌症所導致的死亡通常於60歲時達到最高點,但退化性疾病發生率的趨勢則在75至84歲間才達到顛峰(圖1)。此外,癌症流行病學的研究也發現:老化可能與癌病生長變慢有關,且轉移機率也因老化現象而有降低的趨勢。因此,老化過程所引發的癌症病變與慢性退化性疾病也許有截然不同的分子機制

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圖1.老化相關疾病的流行病學。(1a) 各種疾病在人類死亡原因所貢獻的比重,(1b) 於各年齡族群中老化相關疾病與其被初次診斷的時間,(1c) 34種不同癌病於各年齡族群中開始癌化過程的發生率。

最近一個德國為首的團隊,則以基因轉錄變化來解釋老年族群的好發疾病之轉變,其研究的物種包括人、老鼠、斑馬魚(zebra fish,學名Danio rerio)、與鱂魚(killifish,學名Nothobranchius furzeri),分析的組織包括肝臟、腦、皮膚、與血液(圖2)。研究結果發現:老化之基因轉錄變化趨向退化性疾病,包括心臟血管、代謝性、及神經退化性等慢性疾病,反而有遠離癌症基因標記(gene expression signature)的現象,而且癌症及退化性疾病之風險等位基因 (risk alleles),彼此間有競爭性消長的趨勢(圖3)

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圖2. 老化相關的轉錄變化於4種生物體及不同組織的表現狀況。圖中收錄了前50種常見的RNA合成轉錄過程,包括細胞分裂、細胞分化、免疫反應、代謝、信號傳遞等。藍色代表減少,橙紅色代表增加。縮寫:GO, gene ontology.

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圖3. 老化相關疾病與生物壽命之相關基因表現差異。縱軸為各種疾病型態,橫軸為4種生物體依其生物壽命之次序排列。藍色代表基因標記之相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症(橫列最下部分)與老化之退化性疾病(橫列較上部分)之基因標記相合度低。縮寫:AD, Alzheimer’s disease; CAD, coronary artery disease; CPI, cancer proliferation index; HMP, human metabolic pathways; IR, insulin resistance; LL, longitudinal ageing data; MCI, mild cognitive impairment; SAFHS, San Antonio Family Heart Study.

此研究團隊先量化歸納出一個「疾病比對貢獻評分」(disease alignment contribution score, DAC score),來比對哪些老化調控的過程對老化特徵與疾病特徵有最大的影響力。他們發現DAC score在不同的退化性疾病間有相同趨勢,但在癌症與退化性疾病卻有不同方向(圖4),而且免疫反應與細胞週期的調控 (cell cycle associated process) 與老化之相關疾病有正相關。此結果可以解釋:慢性發炎的過程,在心臟血管、第二型糖尿病、及神經退化性慢性疾病的致病機轉上扮演重要角色。另發現在老化所抑制的過程中,細胞週期相關的功能(圖2圖4)最能影响老化相關疾病,此發現也可說明:細胞衰老 (cellular senescence) 重大影響老化相關病理,例如在某些情境,細胞衰老能抑制癌細胞成長。

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圖4. 年齡控制的老化過程與疾病標記比對(disease signature alignment)。藍色代表相合度低,橙紅色代表相合度高。可發現癌症與老化過程之基因標記相合度最低。縮寫:CVD, cardiovascular diseases; NDD, neurodegenerative diseases; T2D, type 2 diabetes.

 更進一步分析癌症與退化性疾病時,此團隊也利用genome-wide association study (GWAS)方法,找出12個獨立的基因組座(genomic loci),包含40個具致病風險的單核酸多型性(single-nucleotide polymorphism; SNPs),其中36 個SNPs在癌症與退化性疾病的致病機轉中有拮抗的作用(antagonistic),而只有4個SNPs有協同作用(synergistic)(圖5);相反的,各種老化相關退化性疾病相關的SNPs則有較多的協同作用。在這些具致病風險的SNP之基因組座,包含一個長鏈的非編碼核糖核酸(long non-coding RNA): ANRIL,會調控鄰近的、與細胞週期有關的基因區段,其中包含調控細胞老化的重要生物標記: p16INK4a。此基因區段的基因組座也與心臟血管、糖尿病、及神經退化性慢性疾病的風險增加有關。總之,此研究首度從致病機轉上的方向,去了解癌症與老化之退化性疾病的拮抗性關係,提供了未來相關研究的重要基礎。

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圖5. 老化相關疾病與癌症基因標記的競爭性拮抗的趨勢。(5a) 藍色代表負相關,橙色代表正相關。癌症與老化相關疾病的負相關多,但老化相關疾病間的正相關較多,(5b)以癌病為主體的風險基因分布,(5c)以老化相關疾病為主體的風險基因分布。縮寫: CVD, cardiovascular disease; DAD, degenerative ageing disease; NDD, neurodegenerative disease; T2D, type 2 diabetes.

延伸閱讀

  1. Aramillo Irizar P, Schäuble S, Esser D, et al. Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Nat Commun. 2018; 30;9(1): 327. 連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382830
  1. Lopez-Otin C, Blasco M A, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194–1217.
  1. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu. Rev. Physiol. 2013; 75:685–705.

根據腫瘤分子型態使用標靶藥物的第二期籃式臨床試驗

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中國醫藥大學教授 放射腫瘤科 陳尚文醫師

癌症治療的臨床試驗中,利用各種高通體(-omics)研究平台找出每一個腫瘤的基因體變異,再將有同種基因體變異的不同型別腫瘤病患,納入同一臨床試驗來測試某種標靶治療藥物,這種測試某種標靶藥物對不同腫瘤的治療效果,目的是為追求癌病的精準治療。癌症精準醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類,其中之一為籃式臨床研究(basket trial)。具體的說,對某種靶點明確的藥物就是一個籃子, 將帶有相同靶基因或突變的不同癌症放進一個籃子裡進行研究就的籃式研究, 其本質就是一種針對某基因變異的藥物對付不同的腫瘤。

 

最近於Journal of Clinical Oncology所發表的籃式臨床試驗(MyPathway)是一個聯合多家癌症中心的二期臨床試驗,其試驗設計與流程圖如(圖1)所示,參與受試者必須是已經對先前藥物治療有抗藥性之轉移性腫瘤病患。此臨床研究根據4種不同型態的腫瘤基因變異事件選用適當的標靶藥物,基因變異分別為 human epidermal growth factor receptor-2(HER2)、epidermal growth factor receptor(EGFR)、v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)、及 Hedgehog 路徑(表1);對應此變異型態選用的標靶藥物分別為 pertuzumab 合併 trastuzumab、 erlotinib、 vemurafenib、及vismodegib。含蓋35種不同的腫瘤型態的251位受試者參與此臨床試驗 (表2),共有230位受試者經評估可可接受療效分析,他們的追蹤時間的中位數為9.7個月。其中,分屬14種不同的腫瘤的52位受試者(23%)在藥物治療後,被發現到有明顯治療反應,(表3)詳述114位受試者以pertuzumab 合併 trastuzumab治療腫瘤有HER2 變異之受試者的療效分析結果;(圖2)則以治療反應瀑布圖說明在癌細胞有 HER2 變異的情況下,大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌的分別的治療效果,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌病患接受標靶藥物的療效,(表4)顯示26位腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。

 

MyPathway臨床研究的最重要意義在於: 試驗所包括的14種不同癌症的4種標靶藥物組合,目前以美國食品藥物管理局(FDA)的標準對某些癌症仍是屬藥品仿單標示外使用(off-label use)。換言之,未來如有任何原發腫瘤經高通體研究平台檢測出此4種變異,以適當的標靶藥物治療的療效應可預期,尤其有 HER2 變異的大腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌,以及有 BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。當然未來其他的籃式臨床研究還是必須面臨三大的挑戰: 選定測試的基因突變型態、基因變異之檢測方式、及試驗使用的標靶藥物。

 

 

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表1 試驗所選定的基因突變型態及檢測方式。

 

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表2.腫瘤型態與基因突變模式的關係。

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圖1. 試驗的設計與流程圖。

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表3. 針對腫瘤有 HER2 amplification/overexpresion 的受試者接受合併 trastuzumab與pertuzumab的治療效果。

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圖2.受試者的治療反應瀑布圖。 分別為腫瘤有 HER2擴增和高表現之(A)大腸直腸癌,(B)膀胱癌,(C)膽道癌, 及(D) BRAF V600E突變之非小細胞肺癌。

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表4.針對腫瘤有 BRAF V600E突變的受試者接受 vermurafenib的治療效果。

延伸閱讀

  1. Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: Results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018; 36:536-542.  (連結 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29320312.)
  1. Conley BA, Doroshow JH. Molecular analysis for therapy choice: NCI-MATCH. Semin Oncol 2014; 41:297-299.