自律神經調節運動心率的基因新發現

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長庚大學教授 林口長庚醫院主治醫師 王子豪

運動時心率增加,休息時心率回復,一般認為受控於自律神經系統 (autonomic nervous system, ANS),而心律變異性(heart rate variability, HRV)是可用於監控健康和壓力的方法之一,本學會已於2018-2-12的新知分享專欄介紹過。然而,調控個體心率變化差異的機制仍不很清楚,最近荷蘭的學者利用Affymetrix SNP基因晶片的數據,以基因體關連研究(genome-wide association study, GWAS),在將近六萬個英國人,發現了25個單核酸異質性(single nucleotide polymorphism, SNP)變異點和心率增加與回復有密切相關(延伸閱讀)。

 

研究人員首先從英國生物銀行(UK Biobank) 的96,600志願者,挑選出58,818位至少做過一次心臟評估的基因資料。心臟評估是讓志願者接受6分鐘固定腳踏車運動,運動量須達到每個人極限負荷的30%到50%,而在運動前、運動中、運動後分別測量心電圖。這個研究團隊利用SNP pattern、定量性狀基因座(quantitative trait locus,QTL) 找到了25個和心率增加或回復有高度相關的SNPs (下表一)。


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下圖的Manhattan plot中,可看到許多基因都是與神經生理功能有關。例如,和心率回復最顯著關聯的SYT10基因編碼Ca2+ sensor Synaptotagmin,能刺激IGF-1分泌,而防止神經元退化。ACHE基因編碼一個酵素來降解神經遞質acetylcholine,也和神經元功能有關。NEGR1基因調控神經元型態,並決定神經突觸的數目。GRIK2基因編碼神經系統普遍存在的kainite glutamate receptor,與神經訊號的激發有關。CHRM2基因編碼在心臟高度表現的神經遞質受體muscarinic acetylcholine receptor M2。BCAT1基因雖然一開始偵測到高度關聯,但在調整了resting heart rate, heart rate variability, heart rate increase 之後,和心率回復的關聯就不顯著了。

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研究人員又根據相關係數,計算出上述和心率增加/回復有顯著關連的SNPs的polygenic scores,再用這個polygenic scores去迴歸分析另外422,947不曾用於GWAS discovery的Biobank志願者的臨床表型(下表二)。各種的迴歸分析(linear, logistic, cox regression analysis)的結果顯示,越高的polygenic scores,和較低的舒張壓(DBP)有顯著關連,連帶也會關連到較低的脈搏壓(pulse pressure)與平均動脈壓(mean arterial pressure);很有趣的是,越高的polygenic scores會與父親高齡有顯著關連(p=5.5 x 10-4, n=217,722),但和母親的高齡無關(p=0.202, n=179,281)。相反的,這個polygenic scores和冠狀動脈疾病(coronary artery disease)與心律不整疾病(包括atrial fibrillation和ventricular arrhythmia)都無相關(下表二)。

 

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延伸閱讀:

Verweij N et al. Genetic study links components of the autonomous nervous system to heart-rate profile during exercise. Nature Communications (2018) 9: 898.

 

 

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