自律神經調節運動心率的基因新發現

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長庚大學教授 林口長庚醫院主治醫師 王子豪

運動時心率增加,休息時心率回復,一般認為受控於自律神經系統 (autonomic nervous system, ANS),而心律變異性(heart rate variability, HRV)是可用於監控健康和壓力的方法之一,本學會已於2018-2-12的新知分享專欄介紹過。然而,調控個體心率變化差異的機制仍不很清楚,最近荷蘭的學者利用Affymetrix SNP基因晶片的數據,以基因體關連研究(genome-wide association study, GWAS),在將近六萬個英國人,發現了25個單核酸異質性(single nucleotide polymorphism, SNP)變異點和心率增加與回復有密切相關(延伸閱讀)。

 

研究人員首先從英國生物銀行(UK Biobank) 的96,600志願者,挑選出58,818位至少做過一次心臟評估的基因資料。心臟評估是讓志願者接受6分鐘固定腳踏車運動,運動量須達到每個人極限負荷的30%到50%,而在運動前、運動中、運動後分別測量心電圖。這個研究團隊利用SNP pattern、定量性狀基因座(quantitative trait locus,QTL) 找到了25個和心率增加或回復有高度相關的SNPs (下表一)。


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下圖的Manhattan plot中,可看到許多基因都是與神經生理功能有關。例如,和心率回復最顯著關聯的SYT10基因編碼Ca2+ sensor Synaptotagmin,能刺激IGF-1分泌,而防止神經元退化。ACHE基因編碼一個酵素來降解神經遞質acetylcholine,也和神經元功能有關。NEGR1基因調控神經元型態,並決定神經突觸的數目。GRIK2基因編碼神經系統普遍存在的kainite glutamate receptor,與神經訊號的激發有關。CHRM2基因編碼在心臟高度表現的神經遞質受體muscarinic acetylcholine receptor M2。BCAT1基因雖然一開始偵測到高度關聯,但在調整了resting heart rate, heart rate variability, heart rate increase 之後,和心率回復的關聯就不顯著了。

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研究人員又根據相關係數,計算出上述和心率增加/回復有顯著關連的SNPs的polygenic scores,再用這個polygenic scores去迴歸分析另外422,947不曾用於GWAS discovery的Biobank志願者的臨床表型(下表二)。各種的迴歸分析(linear, logistic, cox regression analysis)的結果顯示,越高的polygenic scores,和較低的舒張壓(DBP)有顯著關連,連帶也會關連到較低的脈搏壓(pulse pressure)與平均動脈壓(mean arterial pressure);很有趣的是,越高的polygenic scores會與父親高齡有顯著關連(p=5.5 x 10-4, n=217,722),但和母親的高齡無關(p=0.202, n=179,281)。相反的,這個polygenic scores和冠狀動脈疾病(coronary artery disease)與心律不整疾病(包括atrial fibrillation和ventricular arrhythmia)都無相關(下表二)。

 

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延伸閱讀:

Verweij N et al. Genetic study links components of the autonomous nervous system to heart-rate profile during exercise. Nature Communications (2018) 9: 898.

 

 

人體微生物菌相硏究的新進展

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長庚大學教授 林口長庚醫院主治醫師 王子豪

人體腸道菌相與維護健康和發生疾病息息相關,甚至也能影響到癌症病人對免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,又稱checkpoint blockade)的治療反應 (詳見2018-2-26的新知分享)。而最近幾年,腸道菌相影響各種慢性疾病(如第二型糖尿病、肥胖症、和高血壓)的論文,也一直在動物模式與人體硏究中提出。

人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)在2003年結束,所獲得的人類DNA序列提供了研究人類健康與疾病的基本藍圖。美國國家健康院(NIH)也於2008年啟動人類微生物組計劃(Human Microbiome Project,HMP),在2013完成第一階段HMP-1 (https://hmpdacc.org/hmp/),共分析了300個健康人的鼻腔、口腔、皮膚、消化道、泌尿生殖道的微生物菌相,不但用16S rRNA定序來鑒定微生物菌相的複雜度,也用混雜全基因組定序(metagenomic whole genome sequencing)來分析這些菌相的可能功能。現在進入第二階段的整合型人類微生物組計劃(integrative HMP, iHMPhttps://hmpdacc.org/ihmp/),首先瞄準三個疾病:早產、發炎腸道疾病、第二型糖尿病,其硏究架構見下三圖

 

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人體微生物菌相硏究的新進展_2

 

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一般研究人體腸道菌相都是分析各種細菌所佔的百分比,而以相對菌相剖析(relative microbiome profiling, RMP)呈現,然而最近比利時學者發表在自然(Nature)的研究,則強調用定量菌相剖析(quantitative microbiome profiling, QMP)分析總菌量(microbial load)的重要性(延伸閱讀一):在40個受試者的糞便菌相分析,除了用16S sRNA定序方式得到各種細菌的比例以外(下圖a),加上用流式細胞儀(flow cytometry)來計數每克糞便的細菌數目,可得到定量菌相剖析(下圖b)

 

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而在66位健康受試者(control)和29位發炎腸道疾病(Crohn’s disease, CD)的菌相剖析中,發炎腸道疾病的糞便總菌數明顯比健康受試者少(下圖a),定量菌相剖析(QMP)比相對菌相剖析(RMP)更能清楚鑒定出Prevotella細菌數目的減少(下圖b),光是用相對菌相剖析,常會低估CD疾病相關的微生物菌相豐富性的降低。

 

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我們一直知道高鹽的飲食和高血壓有關,但最近德國學者領導的跨國研究團隊更進一步發現:高鹽飲食會經由影響腸道菌相來刺激促進發炎反應的TH17淋巴細胞,進而造成自體免疫疾病和高血壓(延伸閱讀二)。首先他們在小鼠模式中顯示,和餵食正常鹽攝取量(normal salt diet, NSD) 的小鼠比較時,餵食高鹽食料(high salt diet, HSD) 的小鼠腸道菌相明顯降低(下圖A),變化最大的是乳酸菌Lactobacillus,在餵食高鹽食料一天就可看到明顯的下降(下圖B)。

 

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接著,這個團隊對8位健康成年受試者測試:投與高鹽是否也可以看到在小鼠所呈現的變化?在此人體研究中,高鹽(High salt)是在每人的每天基礎飲食量(Baseline)外,加上6克的慢速釋出鹽錠,達到每人每天的平均鹽攝取量為13.8±2.6克。高鹽飲食很明顯的造成血壓上升(下圖a),也刺激促進發炎反應的CD4+IL-17A+TNF+TH17淋巴細胞的產生(下圖b),也很明顯地降低存在於腸道中的各種乳酸菌Lactobacilli (下圖c, d)。

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最近幾年,糞便微生物移植(fecal microbiome transplantation)在一些特定疾病能產生特別優異的療效,而這些快速累積的腸道微生物菌相研究報告,正是提供解釋的機制。

 

延伸閱讀:

  1. Vandeputte D et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nature (2017) 551: 507-511.
  2. Wilck N et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature (2017) 551: 585-589.