用基因體定序診斷胎兒異常的共識立場聲明

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長庚大學教授 林口長庚醫院主治醫師 王子豪

在2018-1-8的產前診斷期刊(Prenatal Diagnosis)刊登了一則由國際產前診斷學會(International Society of Prenatal Diagnosis, ISPD)、母胎醫學學會(Society of Maternal Fetal Medicine, SFMF)、周產期品質基金會(Perinatal Quality Foundation, PQF)針對使用基因體定序(genome-wide sequencing)作胎兒診斷,發表的一個共識立場聲明(consensus position statement)。雖然使用DNA定序恊助診斷已變成臨床業務的一部分,但是這技術用於產前診斷胎兒的遺傳疾病,實務上還是相當有高複雜度。因此三個學會的專家凝聚共識,提出 “需要考慮的要點(points requiring consideration)”,提供給臨床醫師和診斷實驗室來遵循。

 

人類23對染色體含有三十億DNA序列(全基因體),其中只有1.5%用於編碼出人類的20,000多個基因(全外顯體)。更只有不到5000個基因和疾病有關,被稱為臨床外顯體(clinical exome),意即,診斷實驗室會特別在病人上聚焦定序這羣基因。這個聯合聲明主要針對:現階段常用的外顯子定序(exome sequencing), 包括鏢靶臨床基因組(targeted clinical panel)定序或是全外顯體定序(whole exome sequencing, WES);但因為持續有更多資料的累積、判讀工具的進步、和定序價格的下滑,也涵蓋到全基因體定序(whole genome sequencing, WGS)。本聲明中的基因體定序就泛指:鏢靶臨床基因組定序、全外顯體定序、和全基因體定序。

 

診斷性基因體定序的使用時機,一般是:染色體分析和染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis, CMA) 仍無法解釋胎兒的異常表現型,或是臨床專家評估上述傳統方法比較不易獲得確實的病因時。從現有已確認的資料和知識評估利弊之後,尚不足以推薦常規產前定序(routine use of prenatal sequencing)的使用。所以當一個尚無異常表現型的胎兒被懷疑可能有遺傳疾病時,是否使用診斷性基因體定序,應該根據每一個案需求分別考慮,而在研究計畫規範下實施。

 

專家共識認為:除非確認有胎兒異常,否則不建議以侵入性方法(羊膜穿刺、絨毛膜採樣、臍帶穿刺採血等等)取得胎兒組織來做常規的檢測。但在下列情境時,實施胎兒的診斷性基因體定序是有益的:

  • 發現一個胎兒有單一重大異常或是有多重器官異常,雖然有可能是源自基因體變異,但CMA仍無法確定診斷時,
  • 雙親之一曾經有過未確診的、患有單一重大異常或多重器官異常的胎兒或小孩,而這次的胎兒也有類似的異常表現型,
  • 家族中曾經有多起染色體檢查或CMA無法獲得診斷的死胎,而這次的胎兒也有類似的異常表現型。

 

在實施診斷性基因體定序時,必須特別小心考慮下列各點:

  • 同時包括胎兒和雙親的三人分析(trio analysis)才能有最好的效力。
  • 即便在超音波已發現胎兒異常的情況下,當今仍不確定選擇鏢靶臨床基因組(targeted clinical panel) 定序或是全外顯體定序(whole exome sequencing, WES),以何者為佳?主要的原因在於,我們現有的基因型和表現型的關聯性(genotype-phenotype correlation)知識仍然不足。
  • 提供診斷性基因體定序的醫師,必須對三人分析的結果對胎兒和父母的可能優點和危險,有足夠深入的了解。
  • 最重要的是要能深入的提供:檢測前教育和諮詢(pre-test education and counseling)、知情同意書(informed consent)、和檢測後諮詢(post-test counseling)。 在三人分析前,雙親都必須分別填妥知情同意書,因為檢測的結果可能會揭露偶發的發現(incidental findings)或二級發現(secondary findings),例如:癌症相關的基因突變、精神疾病相關突變、成年之後才可能發病的疾病基因等等。

 

對診斷實驗室的品質標準化、發現變異的判讀和後續諮詢上,三個學會的共識有多達十一點的建議,可歸納為下列三個方向:

  • 診斷實驗室的品質標準化:操作實驗室應該通過某種認證標準;由臨床單位提供的胎兒表現型資料應該標準化和包括影像資料;發現變異的初步判讀和分類應該由實驗室提供,而診斷實驗室應該有臨床遺傳學家和遺傳諮詢師組成的跨領域團隊;診斷實驗室和臨床醫師應建立一個活絡交流的機制。
  • 發現變異的判讀:變異的判讀應聚焦在和胎兒表現型有關的病理變異(pathogenic variants)或是可能病理變異(likely pathogenic variants)。而下列的可能情境應在檢測前教育和諮詢預先說明,而預先決定是否要告知?如要,必須由合適的專家主持檢測後諮詢。這些情境包括:在和胎兒表現型有關的致病基因上,發現至今尚不清楚意義的變異(variants of uncertain significance, VUS);在只會發病於兒童或成人的基因(意即,發現變異是有致病性,但與現有的胎兒表現型無關),發現有病理變異或是可能病理變異;在三人分析中,發現雙親帶有一些基因變異,雖然沒有在這個胎兒造成疾病,但在日後的懷孕仍有機會造成胎兒疾病。
  • 後續諮詢:應該提供雙親一份非專業人士都看得懂的書面報告,包含本次檢查結果、遺傳諮詢的過程和結論、和本次檢查結果對日後懷孕的影響。

 

資料來源:

Joint Position Statement from the International Society of Prenatal Diagnosis (ISPD), the Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) and the Perinatal Quality Foundation (PQF) on the use of genome-wide sequencing for fetal diagnosis. Prenatal Diagnosis (2018) 8 January, doi: 10.1002/pd.5195

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