在精準醫學時代以質譜儀監控血中的有效藥物濃度

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林口長庚醫院 婦產部 王子豪 醫師

       新英格蘭醫學期刊在2004年登出一個經典案例,不但闡述了藥物基因體學(pharmacogenomics)的重要性,也強調了監控血中的有效藥物濃度(therapeutic drug monitoring, TDM)是攸關病人生死的醫療步驟。一位62歲的慢性淋巴性血癌男病人,因為肺部黴菌感染而接受了抗生素治療和含有codeine的止咳劑。四天后病人失去知覺、不省人事,在懷疑是codeine過量中毒的情況下,投予鴉片受體拮抗劑-naloxone 而迅速改善神智。

Codeine在體内受到酵素CYP2D6代謝成 morphine;另一方面,codeine也會受到CYP3A4代謝成無活性的norcodeine。CYP2D6 是cytochrome P450酵素家族中的family 2, subfamily D, polypeptide 6 基因,依照其不同CYP2D6基因型,可分成四種不同的代謝表現型:無功能的poor metabolizers (PM),功能降低的intermediate metabolizers (IM),完整功能的extensive metabolizers (EM),和超快速代謝型的 ultrarapid metabolizers (UM),參見下表

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_1

         進一步檢查此病人的藥物基因體學,發現他的CYP2D6基因型是屬於超快速代謝型 (UM),能迅速將codeine代謝成morphine;而他的CYP3A4功能則受到抗生素clarithromycin 和voriconazole抑制(下圖右),又無法將codeine代謝成norcodeine (下圖左)。在這雙重影響下,病人的血中morphine濃度迅速增加,造成他神智不清、失去知覺。

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_2

        在上述例子中,獲得病人的藥物基因體學資訊,是釐清此病人藥物代謝異常體質的關鍵。但是,即使在無法獲得病人的藥物基因體學資訊時,如能一次測得codeine和其代謝產物的濃度,也能快速診斷。因為,藥物進入體內到產生藥效,受到許多因素的綜合影響 (下圖,以止痛藥為例):藥物吸收、組織分布、排泄速率能影響藥物動力學 (pharmacokinetics, PK)結果;而前藥物(prodrug)代謝成活性藥物,或是活性藥物代謝成無活性的代謝物,則影響最終的藥效學(pharmacodynamics, PD)結果。

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_3

         凡是一種科技所依賴的科學原理越是簡潔,其結果越是確實,而應用越是廣泛:質譜儀(mass spectrometer)分析質量和電荷來鑒定物質(下圖),所以它可以應用於各種生物醫學領域,包括測定藥物的各種代謝產物。

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延伸閱讀:

Gasche Y et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med (2004) 351: 2827-2831.

Clarke NJ. Mass spectrometry in precision medicine: phenotypic measurements alongside pharmacogenomics. Clin Chem (2016) 62: 70-76.

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