Molecular tumor board

影片標題: Molecular Tumor Board

發佈日期:2017年3月23日

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=WmzZdfPvxgw

Moderator: Aditya Bardia
Expert Panelists: Leif W. Ellisen, Darrell Borger, and Justin F. Gainor

From the 2016 Chabner Colloquium and STO Annual Meeting, an expert panel discusses a case outlining the key considerations involved in clinical decision making while reviewing molecular genotyping reports.

Molecular Tumor Board

此 Massachusetts General Hospital 所釋出的影片勾勒未來 molecular tumor board 的架構。此tumor board 參與人員包括一位 molecular pathologist及兩位 medical oncologist,討論的案例是一位多年前有乳癌病史,後來發現罹患肺癌並合併多處轉移的病例,她的腫瘤切片報告發現有 P53 突變。

   由 molecular pathologist 先詳細說明molecular genotyping reports (分子生物學報告),及整理規納此基因檢測結果可能之臨床意義。 根據檢測結果,再由medical oncologist 提出臨床醫師可思考的治療選擇。

註記1. Molecular pathologist可根據下述之tumor mutation分類,提供臨床醫師治療選擇:

  1. Mutation link to FDA approved drug (druggable)
  2. Mutation link to drug, but different indication (druggable but off- label use)
  3. Alteration related to molecular pathway and probably link to clinical response (actionable)
  4. Alteration probably related to pathway, but no clear clinical function
  5. Mutation with no clear pathway or clinical function

 

註記2. 理想狀況下,參與molecular tumor board 成員可以包括下圖所標示的專家:

Molecular tumor board_1

代謝體學於精準醫學的新進展

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林口長庚醫院 婦產部 王子豪醫師

       代謝體學 (metabolomics)是經由鑒定代謝物 (metabolites)來闡述生物新陳代謝系統的學問,人類的代謝體學可用來瞭解個人化代謝表現型 (personalized metabolic phenotyping)。雖然一個人的基因型和印刻於基因的獨特疾病因子,能夠用於預測她/他,於健康和疾病時,將會在細胞或生化層次上發生的變化;但代謝體剖析 (metabolic profiling)則是確實描述出生化學上發生的代謝表現型,而此表現體學 (phenome)是個體的特異基因體和環境暴露、微生物互動的綜和結果 (下圖)。

代謝體學於精準醫學的新進展_1

       代謝體學研究必須用到許多的分析科技,尤其是核磁共振分析儀 (nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)、氣相層析質譜儀 (gas chromatography mass spectrometry, GC-MS)、液相層析質譜儀 (liquid chromatography mass spectrometry, LC-MS) (下表)。

代謝體學於精準醫學的新進展_2

       越來越多的資料顯示,代謝體學可以用於診斷疾病、瞭解疾病機制、預防疾病發生、發現新穎的藥物標靶、設計個人化藥物治療、和監控治療的過程。在下列兩個例子中,我們也可以看到:代謝體學、暴露體學 (exposomics) 和人體腸道的微生物體學 (microbiomics)在瞭解疾病機制時都扮演重要角色,而詳盡的瞭解這些機制,有助於我們開發出新穎的疾病預防策略。

         一、粥狀動脈硬化 (atherosclerosis)一般認為是源自不良的基因和血中經常有過高的膽固醇含量;但最近Stanley Hazen團隊的系列研究顯示:粥狀動脈硬化和飲食、微生物體學、與一個促使動脈硬化斑 (plaque)形成的物質- trimethylamine N-oxide (TMAO) 密切相關,因而他們將TMAO 歸屬成一種粥狀動脈硬化毒素 (atherotoxin)。我們飲食中的肉類和磷酸脂質所產生的carnitine, betaine 和 choline,會受到腸道細菌分解成trimethylamine (TMA),而TMAO是TMA在肝臟形成的副產物 (下圖)。Stanley等將TMAO注射進大鼠,會迅速產生動脈硬化斑;人類血液中的高數值TMAO也和心肌梗塞的發生有強烈關聯;小鼠腸道的某些細菌品糸與血液中的高TMAO數值相關,反之,另外一些細菌種類則可造成低TMAO數值。最近更發現,經由調控dimethylaniline monooxygenase 3的活性,TMAO還能破壞膽固醇平衡。這些證據綜合顯示,我們可視TMAO為粥狀動脈硬化的一個致病代謝物 (disease-causing metabolite)。

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       二、第二型糖尿病和高糖飲食與少運動而造成肥胖有密相關連,但是有些運動得體型很好的人也會發生糖尿病,這些證據顯示基因可能扮演某些角色。最近幾年內,幾個不同研究團隊利用代謝體學技術發現氨基酸也是糖尿病的致病因子之一,尤其是血清如果有過高的支鏈氨基酸 (Ile, Leu, Val)、芳香鏈氨基酸 (Phe, Tyr)、和一種較不為人知的氨基酸 aminoadipic acid,是發生第二型糖尿病的高風險。血中的這些數值甚至在疾病發生前15年就已經上升,而且這些氨基酸過高與疾病的相關性,要比基因體關聯研究 (Genome-wide association study, GWAS)所獲得的數值更有預測價值。這些氨基酸都特異的作用於mammalian target of rapamycin (mTOR)受體,而和胰島素一樣調控著相同的訊息傳遞路徑 (下圖)。

代謝體學於精準醫學的新進展_4

延伸閱讀:
1. Wishart DS. Emerging applications of metabolomics in drug discovery and precision medicine. Nat Rev Drug Disc (2016) 15: 473-484.
2. Bekri S. The role of metabolomics in precision medicine. Expert review of precision medicine and drug development (2016) 1: 517-532.
3. Wang Z et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature (2011) 472: 57-63.
4. Warrier M et a. The TMAO-generating enzyme Flavin monooxygenase 3 is a central regulator of cholesterol balance. Cell Rep (2015) 10: 326-338.
5. Wang TJ et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med (2011) 17: 448-453.
6. Palmer ND et al. Metabolomic profile associated with insulin resistance and conversion to diabetes in the insulin resistance atherosclerosis study. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100: E463-468.
7. Neis EP et al. The role of microbial amino acid metabolism in host metabolism. Nutrients (2015) 7: 2930-2946.

代謝物造影學可用於癌症精準外科手術

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林口長庚醫院 婦產部 王子豪醫師

       代謝體學(metabolomics)是實踐精準醫學的一塊基石,而代謝體學的應用包括了代謝物造影學(metabolite imaging)。代謝物造影學利用核磁共振 (nuclear magnetic resonance, NMR)、磁共振光譜學(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、正子斷層攝影術(positron emission tomography, PET)、基質輔助雷射脫附離子化質譜儀(matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry, MALDI-MS)、次離子質譜儀(secondary ion mass spectrometry, SIMS)、脫附電噴灑離子化質譜儀(desorption electrospray ionization mass spectrometry, DESI-MS)等技術來呈相組織的代謝物,而這些科技中又以MRS和PET最適用於非侵入性的代謝物照影。
癌症由累積許多基因突變所造成,異常基因功能也改變了癌細胞的代謝反應,導致癌細胞常使用特異的代謝途徑,例如厭氧糖解作用(aerobic glycolysis)和麩醯胺酸分解作用(glutaminolysis)。因此,癌症會製造許多癌代謝物(oncometabolites) (見下表),這些特異癌代謝物的發現可幫助我們更了解腫瘤生物學;不僅如此,這些癌症代謝體學的進展更能夠實際用於癌症精準外科手術。

代謝物造影學可用於癌症精準外科手術_1

 

        智慧手術刀 (intelligent surgical knife, iKnife) 是匈牙利的化學家 Zoltan Takats在21世紀初所發明,他合併應用快速蒸發離子化質譜儀(rapid evaporative ionization mass spectrometry, REIMS)和手術電刀,將電刀所產生的蒸氣傳送入質譜儀快速分析、並在資料庫中比對。開發團隊在2010年到2012年間,比較了1624個癌症檢體和1309個非癌症檢體當作基本資料庫,可在2秒鐘之內就獲得組織特異的磷酸化脂肪質譜資料,傳送到手術檯旁的電腦螢幕上,提供外科醫師辨別剛切割的是癌組織或是正常組織?(下圖)

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         一份2013年的論文報告:手術中使用智慧手術刀 (iKnife)在80多個檢體,可以得到百分之百的組織病理學準確度。

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延伸閱讀:

1. Wishart DS. Emerging applications of metabolomics in drug discovery and precision medicine. Nat Rev Drug Disc (2016) 15: 473-484.

2. Balog J, et al. Intraoperative tissue identification using rapid evaporative ionization mass spectrometry. Sci Transl Med (2013) 5: 194ra93.

3. Iknife. (https://en.wikepedia.org/wiki/iknife)

在精準醫學時代以質譜儀監控血中的有效藥物濃度

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林口長庚醫院 婦產部 王子豪 醫師

       新英格蘭醫學期刊在2004年登出一個經典案例,不但闡述了藥物基因體學(pharmacogenomics)的重要性,也強調了監控血中的有效藥物濃度(therapeutic drug monitoring, TDM)是攸關病人生死的醫療步驟。一位62歲的慢性淋巴性血癌男病人,因為肺部黴菌感染而接受了抗生素治療和含有codeine的止咳劑。四天后病人失去知覺、不省人事,在懷疑是codeine過量中毒的情況下,投予鴉片受體拮抗劑-naloxone 而迅速改善神智。

Codeine在體内受到酵素CYP2D6代謝成 morphine;另一方面,codeine也會受到CYP3A4代謝成無活性的norcodeine。CYP2D6 是cytochrome P450酵素家族中的family 2, subfamily D, polypeptide 6 基因,依照其不同CYP2D6基因型,可分成四種不同的代謝表現型:無功能的poor metabolizers (PM),功能降低的intermediate metabolizers (IM),完整功能的extensive metabolizers (EM),和超快速代謝型的 ultrarapid metabolizers (UM),參見下表

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_1

         進一步檢查此病人的藥物基因體學,發現他的CYP2D6基因型是屬於超快速代謝型 (UM),能迅速將codeine代謝成morphine;而他的CYP3A4功能則受到抗生素clarithromycin 和voriconazole抑制(下圖右),又無法將codeine代謝成norcodeine (下圖左)。在這雙重影響下,病人的血中morphine濃度迅速增加,造成他神智不清、失去知覺。

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_2

        在上述例子中,獲得病人的藥物基因體學資訊,是釐清此病人藥物代謝異常體質的關鍵。但是,即使在無法獲得病人的藥物基因體學資訊時,如能一次測得codeine和其代謝產物的濃度,也能快速診斷。因為,藥物進入體內到產生藥效,受到許多因素的綜合影響 (下圖,以止痛藥為例):藥物吸收、組織分布、排泄速率能影響藥物動力學 (pharmacokinetics, PK)結果;而前藥物(prodrug)代謝成活性藥物,或是活性藥物代謝成無活性的代謝物,則影響最終的藥效學(pharmacodynamics, PD)結果。

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_3

         凡是一種科技所依賴的科學原理越是簡潔,其結果越是確實,而應用越是廣泛:質譜儀(mass spectrometer)分析質量和電荷來鑒定物質(下圖),所以它可以應用於各種生物醫學領域,包括測定藥物的各種代謝產物。

精準醫學時代以質譜儀測血中藥物濃度_4

延伸閱讀:

Gasche Y et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med (2004) 351: 2827-2831.

Clarke NJ. Mass spectrometry in precision medicine: phenotypic measurements alongside pharmacogenomics. Clin Chem (2016) 62: 70-76.