前瞻與創新-訊聯集團引領婦幼精準醫學

訊聯生物科技股份有限公司 董事長 蔡政憲博士

美國前總統歐巴馬2015年國情咨文倡議精準醫學,『Precision Medicine,精準醫學』生物醫學醫療保健策略如浪潮席捲全球。訊聯集團自2005年跨足基因檢測領域起,高科技研發及管理能力一直是支持訊聯成長的重要動力,在以精準醫學為出發基準的『Companion Diagnostics,伴隨式診斷』及『婦幼精準醫學』兩大領域皆有優異的成果。

  • 訊聯集團多年前開始投入「伴隨式診斷」,與多家醫療院所合作進行藥物搭配的研究,協助國內外大藥廠完成FDA核准用藥的基因檢測及其配對,與協助藥廠於新藥之研發,目前已發展自體發炎疾病用藥檢測及C肝用藥相關基因檢測兩大診斷系統,協助臨床建立更全面的用藥評估系統。
  • 『婦幼精準醫學』是當前精準醫學最具體有成的領域,從早期利用母血中的生化值估算胎兒帶有唐氏症的機率,到現在透過許多的基因體學檢測方法,達成個人化的精準胎兒染色體檢測,包含非侵入性胎兒染色體檢測NIPT的發展,以及染色體晶片的應用。其中最成功也最具經濟衝擊性進展的又以「非侵入性胎兒染色體檢測(Non-invasive Prenatal Testing,NIPT)」為首!歸功於次世代基因定序(Next Generation Sequencing,NGS)技術與生物演算技術的進展神速,NIPT正式問世才4年,據Cowen Research顯示,至今全球已超過308萬名孕婦接受這項檢查,對全球的母嬰健康產生非常深遠的影響。政府亦受到精準醫學浪潮的推動,106年度科技部生命科學研究發展司特地制定「建立以婦幼醫學為主軸的精準醫療專案計畫」,致力於推動國內『婦幼精準醫學』實踐。訊聯1

  訊聯自2007年開始配合學會推廣唐氏症篩檢,從第一孕期唐氏症篩檢、第二孕期四指標唐氏症篩檢,合作超過全台95%產檢醫療院所,業務團隊深耕經營17年,一路邁向非侵入性胎兒染色體篩檢的時代:

訊聯2藉由導入NIPT,逐步取代檢出率有限制的血清篩檢

將近10年深耕經營唐氏症篩檢推廣,藉由NIPT的導入,將檢出率具有限制性的血清篩檢逐步取代,新興的分子檢測技術,透過次世代定序直接檢測來自胎盤的胎兒游離DNA,精準篩檢出帶有異常胎兒,再進行確診可有效降低唐氏症篩檢偽陽性率。

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訊聯前瞻眼光早一步將NIPT推到全年齡層的策略。

自2012年開始提供NIPT檢測,持續觀察國際趨勢及各大學會建議方針,將NIPT的適用族群從高風險的第二線篩檢,逐年擴大至全面第一線篩檢,2015年開始致力於「NIPT取代傳統血清篩檢」的推廣策略,至今NIPT逐年普及化,檢測族群也有年輕化趨勢。訊聯前瞻眼光早一步將NIPT推到全年齡層的策略,隔年『American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG』宣布NIPT可用來取代傳統唐氏症血清篩檢。

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NIPT不只是取代血清篩檢,檢測平台擴展至染色體片段缺失篩檢。

除了一般常見的染色體套數異常(如唐氏症、愛德華氏症、巴陶氏症)之外,目前已知有數百種染色體片段缺失/重複都會造成新生兒的發育缺陷,綜合發生率大約為 1/1000 左右。已有研究指出,懷孕年齡與胎兒發生染色體片段缺失/重複無顯著相關性。過往僅有透過羊水晶片才能檢測出染色體片段缺失,因此低齡孕婦雖與高齡孕婦有同樣的機率生下帶有染色體片段缺失/重複的孩子,卻容易忽略這潛在的風險。美國Natera在2012年推出SNP-based NIPT,其專利的SNP分析法,可精準區分母體及胎兒DNA,經過臨床數據證實能夠透過母血分析篩檢出特定的染色體片段缺失/重複或單親二體症,例如發生率最高的狄喬治氏症候群 (Digeorge syndrome)及其他相對常見的1p36 缺失症候群、貓哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、小胖威利症(Prader-Willi syndrome)、天使症候群 (Angelman syndrome)。觀察到僅僅篩檢常見的染色體套數異常,將無法滿足廣大孕婦的產檢需求,訊聯在2015年正式代理Natera SNP-based NIPT,並在2016年簽訂技術轉移,引進SNP-based NIPT檢測技術。建立兩大NIPT檢測平台『MPSS-based NIPT』與『SNP-based NIPT』,不僅是取代血清篩檢,更提升檢測平台擴展至染色體片段缺失篩檢。

根據過往的產前檢測數據,將超過11萬人次的唐氏症血清篩檢、非侵入性胎兒染色體檢測與染色體晶片結果進行交叉比對發現:

  1. 當NIPT結果異常時,羊水核型分析結果大多與NIPT結果相符(針對唐氏症篩檢檢出率>99%、偽陽性率06%) ,反觀傳統血清篩檢高風險,但羊水核型分析常無檢測出異常(針對唐氏症篩檢檢出率85%、偽陽性率6.2%)。
  2. 篩檢異常但羊水分析卻無檢出異常的個案中,部分因為後續產檢過程中發現其他異常(例如超音波)、或是出生時帶有先天性異常,藉由染色體SNP晶片檢查(SNP晶片小兒檢測),找到傳統羊水分析因其技術上的限制,而無法測得的染色體片段缺失/重複。

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  訊聯集團亦致力於海外發展,以國際遵循的檢測品質規範建立國際化基因檢測中心,已連續兩次通過『美國病理學會CAP』實驗室認證; 訊聯集團結合NIPT及染色體SNP晶片,建立從篩檢到異常確診系統,幫助臨床上解決過往血清篩檢偽陽性率過高的問題,找出不明原因流產或先天異常的原因,實踐『精準醫學』的分眾檢測的精神與理想,實現精準醫療運用於促進婦幼健康的社會貢獻。

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由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展

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長庚大學教授 林口長庚醫院婦產部 王子豪醫師

  儘管臨床醫師每天的業務操作,都是根據病人不同的體質來調整治療,例如根據不同血型來給予輸血,依照體重來調整劑量等等,但是「個人化醫療」 (personalized medicine) 這個新潮名詞,是1999年由兩位華爾街日報的記者- Langreth and Waldholz所首度提出(下圖),這個觀點的再度強調,獲得醫療界廣大的認同,因此個人化醫療聯盟 (Personalized Medicine Coalition)就於2004年成立,致力於利用分子分析來獲得每位病人的最佳預後,並同時希望降低醫療成本。

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展 1

 

  雖然在生物醫學界中,常把「個人化醫學」和「精準醫學」混著互用;事實上精準醫學涵蓋更大的範疇(下圖)。(參見本學會「新知分享」2017-2-2: 精準醫學的範疇

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展2

 

  儘管「精準醫學」的涵蓋範圍比「個人化醫療」大很多;實務上,我們仍可以把個人化醫療看作是精準醫學的醫療實踐。因此,「個人化醫療聯盟的2017年度報告」相當值得關注。在這份報告中,第一個值得我們省思的現實是:在各種疾病中,無效藥物的比例高達38%到75% (下圖1)。

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展3

 

  還好,隨著我們對疾病的分子機制更加了解,我們可以大幅改善投藥無效的困境。例如,在下列各種癌症中,可以找到不同比例的基因突變,而可針對這些基因異常投予有效的標標治療藥物(下圖2)

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展4

  所以,我們逐漸可以根據不同病人的體質和不同疾病的分子機制,對特定的病人投予正確的藥物,而獲得最佳的療效(下圖)。

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展5

而我們可以用於個人化醫療的工具也越來越多,例如個人化藥物,就是在仿單上註名有特異生物標記為適應症的藥品,從2008年的5個藥物,攀升到2016年的132個藥物(下圖4)。而市場上也已有65,000多種基因檢測方法(下圖5)。

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由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展7

  在2015年,這些需要有搭配診斷試劑(companion diagnostics,CDx)來使用的標靶治療藥物,估計高達250億美元 (下圖6)。

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展8

 

  各大生技藥廠投資於個人化醫療的經費,在過去五年都已經倍增,在未來五年預計將會再增加33%的投資(下圖7)。

由「個人化醫療2017年度報告」看精準醫療進展9

  全球在經濟領導所有人類活動的實況下,由個人化醫療的亮眼表現,我們可以窺視精準醫療的強勢走向。有關於其他精準醫學的市場估計,可參閱本學會「新知分享」2017年1月13日刊登的:全球精準醫學市場

資料來源:http://www.personalizedmedicinecoalition.org/Userfiles/PMC-Corporate/file/The-Personalized-Medicine-Report1.pdf

腫瘤液態切片的應用趨勢

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長庚大學教授 林口長庚醫院婦產部 王子豪醫師

  美國德州安得森癌症醫院 (MD Anderson Cancer Center)在2017年1月31日宣布和加州的Guardant Health (Redwood City, CA)締結了一個多年的合作契約,Guardant Health擁有利用數位定序(Digital Sequencing Technology)分析液態切片的技術,將協助安得森癌症醫院建立多個臨床液態切片中心,此臨床應用和研究開發的合約開創了腫瘤液態切片發展史的新紀元。

  安得森癌症醫院的檢驗醫學科教授 Stanly Hamilton說:「這項合作將把液態切片推到癌症治療的最前線,不但可以減少傳統切片步驟的侵襲性,簡化了採檢體的步驟,更能增加癌症異常變異的檢出率。」Guardant Health的Guardant360針對末期固體腫瘤設計,分析涵蓋了73 基因 (下圖),檢出率 (sensitivity)有85%,而特異性 (specificity)更高達99.9% 。至今已有三千位腫瘤醫師使用過Guardant360液態切片來評估三萬名末期癌症病人,安得森癌症醫院和Guardant Health的合作,所產出的研究結果,預期有可能修訂目前臨床癌症的治療指引。

新知分享-腫瘤液態切片的應用趨勢1

 

  利用液態切片,分析癌症病患血液中的循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)和非細胞的腫瘤DNA (cell-free tumor DNA, cfDNA),可以偵測出腫瘤細胞基因體變異(包括染色體轉位、擴增或剔除、點突變),甚至腫瘤細胞的RNA 和蛋白質表現 (下圖)。雖然液態切片無法在所有的腫瘤都測得到變異,但液態切片確實能比針刺切片測到更多的異常變異,因針刺切片常受限於腫瘤的異質性。在癌症病人的治療追蹤中,液態切片可用於評估治療效果、預測腫瘤復發,也更可以檢測到治療中的腫瘤所發生的新基因變異。更理想的是,把液態切片應用於早期偵測癌症。在深圳的HeliTec(恒特基因)生技公司,於2017年3月與廣東中山市腫瘤研究院建立一個大規模的前瞻性腫瘤檢測合作計劃,來分析60,000個廣東成年人,他們自從2010年起就每六個月抽血一次,並且有完整的體檢、醫療紀錄和追蹤資料。

新知分享-腫瘤液態切片的應用趨勢2

 

  液態切片現在被認為是癌症治療的一個實際方法 (a reality in cancer treatment)。儘管液態切片都可以分析CTC和cfDNA,但在可測得cfDNA的癌症病人常測不到 CTC,而在可同時測得cfDNA和CTC的癌症病人,由cfDNA得到的DNA突變資訊更遠高於 CTC,似乎cfDNA在液態切片上實用性較高 (下圖)。

新知分享-腫瘤液態切片的應用趨勢3

 

  液態切片應用試劑的開發,也可因市場需求不同而調整。例如,Guardant Health正開發一套涵蓋五百多個基因的液態切片檢查,和AstraZeneca, Merck, Pfizer等國際大藥廠合作,這套平台將在2017年中開始用於臨床實驗和開發癌症用藥與免疫治療。相反地,一家辦公室設在美國的印度生技公司 MedGenome (Forster City, CA),則鎖定廣大的印度十二億人口和東南亞市場,推出只分析EGFR, KRAS, NRAS, BRAF等4個基因的低價液態切片檢查,來服務大腸直腸癌、肺癌、黑色素癌的病患。

  更多液態切片相關資訊,請參見本「新知分享」專欄,「2017-1-19血液循環腫瘤DNA(ctDNA)之定序直接檢測癌症驅動基因之表現」。(2017-3-15更新)

Precision Medicine: the Promise, the Journey, the Future

影片標題:Precision Medicine: the Promise, the Journey, the Future

演講人: Eric Lander , M.D. President and Founding Director, MIT and Harvard Broad Institute

演講會議和時間: The Aspen Institute lunchtime conversation, 2016-04-18  

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=Rfh-0xlVCpo&t=3829s

  Dr. Eric Lander 是美國Human Genome Project的領導者,他的團隊於基因定序的方法,以及研究基因定序在在癌症、糖尿病等疾病的致病機轉上,有卓越的貢獻。在此精彩的論談中,他首先回顧Human Genome Project發展的過程,並以精準醫學在轉移性乳癌藥物應用上的突破為例,說明病人臨床研究的參與與大數據資源的共享為人類帶來的治療精進的契機。接下來提及決定與限制21世紀人類科學發展的因素,包括團隊合作、獎勵、專利、動機、資源共享等。 最後他論述基因工程之CRISPR技術對人類健康及自然生態可能的衝擊,並簡述表觀遺傳學(epigenetics)對人類疾病的影響。 

Precision Medicine- the Promise, the Journey, the Future

Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases

影片標題:Identifying the Genomic Basis of Rare Diseases

演講人: David Valle , M.D. The Johns Hopkins University School of Medicine

演講會議和時間:Current Topics in Genome Analysis 2016 Lecture Series , 2016-04-13  

影片推薦人:中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

影片來源: https://www.youtube.com/watch?v=igZ2uATCNXI&t=99s

 

Discovery of genetic basis of Mendelian disorder

  在此2016年的美國NHGRI的特別演講中,Johns Hopkins 大學的 Dr. David Valle很詳細的介紹基因體學於孟德爾遺傳性疾病 (Mendelian disorder) 的角色。孟德爾遺傳性疾病是屬罕見疾病,許多患者於年紀很輕時就發病,但非每位患者都能早期得到確定的診斷,目前的研究成果已經開啟了利用基因定序突破診斷盲點的道路,他的演講有3個重點:

  1. 孟德爾遺傳性疾病的特徵
  2. 臨床基因定序(DNA sequencing) 的型態
  3. 基因體學於孟德爾遺傳性疾病的研究結果
圖1 孟德爾遺傳性疾病的特徵
圖1 孟德爾遺傳性疾病的特徵

 

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圖2 目前基因定序的型態(2A)及應用實例(2B)

 

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圖3 外顯子測序 (exome sequencing)的研究發現(2實例)

 

圖4 基因定序的精準醫學於孟德爾遺傳性疾病的優點
圖4 基因定序的精準醫學於孟德爾遺傳性疾病的優點

 

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圖5 目前基因體學於孟德爾遺傳性疾病的研究成果 (5A 與5B)