癌症免疫治療的生物標記,可做為個人化癌症免疫治療用藥選擇

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中國醫藥大學 放射腫瘤科 陳尚文醫師

  癌細胞由於帶有基因變異,會產生與正常細胞不同的蛋白分子,這些分子標記能夠被免疫系統所辨認,加以攻擊。癌症免疫檢查點療法(Immune checkpoint inhibitors)就是藉由阻斷癌症細胞上的免疫抑制因子CTLA-4及PD-1/PD-L1,來阻止癌細胞抑制免疫反應,重新啟動體內T細胞來消滅腫瘤細胞。近年來的研究結果已發現免疫檢查點療法能顯著延長黑色素瘤、肺癌、腎臟癌、膀胱癌、淋巴癌、及頭頸癌病患存活時間。但最大的問題是仍有7至8成病患反應不佳,再加上免疫治療的費用昂貴,都使其在臨床上使用上受到限制。因此研究如何提高癌症免疫治療療效,及發展以生物標記導向的精準醫學癌症免疫治療為當今癌病臨床研究的重要課題。特別是如果治療前能準確預測病患的癌細胞產生免疫反應的強度,並以細胞療法加強T細胞對腫瘤細胞的活性,則可以提高癌症免疫治療成效。下述為目前已有重大突破的免疫治療生物標記:

  1. 免疫組織化學染色法(immunohistochemistry)測量腫瘤組織之中的program cell death ligand 1 (PD-L1)表現量: 肺癌及頭頸癌。
  2. 腫瘤細胞之基因檢測發現之錯配修復缺陷(mismatch repair deficiency): 大腸直腸癌。
  3. 腫瘤細胞之次世代基因定序檢查發現之基因突變量(mutation load): 黑色素瘤及肺癌。
  4. 腫瘤細胞之Interferon γ signature免疫基因表現:頭頸癌。

  此外於腫瘤組織內或周遭的微環境(microenvironment)中,免疫T 細胞的種類及含量,以及細胞因子(如High mobility group box 1 protein、Calreticulin、TNF-α、Chemokine ligand 5、Galectin 9)的變化,也是目前重要的免疫治療生物標記研究方向。

  在邁向精準化癌症免疫治療的道路上,未來仍有個方向必須整合突破:

  1. 發現可信度更高的免疫治療的生物標記。
  2. 標準化的生物資料庫及分析檢測平台。
  3. 生物標記配合臨床試驗以驗證精準癌症免疫治療的效力。

  以目前癌症免疫治療在基礎及臨床醫學上的快速發展,未來的3至5年,個人化的精準醫學導向癌症免疫治療應能落實到需要癌症免疫治療的病人。

癌症免疫治療的生物標記,可做為個人化癌症免疫治療用藥選擇_1
肺癌細胞之次世代基因定序檢查所發現之非同義(nonsynonymous)基因突變量及新抗原(neoantigen)量影響病患對免疫檢查點療法的療效。

  參考文獻

  1. Biomarkers in cancer immunotherapy. Schumacher TN, et al. Cancer cell (2015);27:12-14. doi:10.1016/j.ccell.2014.12.004
  2. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Rizvi NA, et al. Science (2015);348:124-128. doi: 10.1126/science.aaa1348