Exome Aggregation Consortium (ExAC): 鑑定致病基因的重要資料庫

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林口長庚紀念醫院 王子豪醫師

  在許多疾病和基因突變的關聯研究 (disease-association studies)中,某些基因突變被認定為致病性 (pathogenic),主要由於該突變在疾病族群中的發生率很高,而被認為有重大嫌疑。因為在人體上,無法像動物模式可以利用基因剃除 (gene knock-out)的方式來驗證突變的致病性,所以許多的人類基因突變就無法洗脫致病的嫌疑。然而,當我們有夠大的人類基因資料庫的時候,如果這些基因突變的發生率也很高,也可以減少它的致病嫌疑。現在我們就有一個六萬人的外顯體資料庫 (ExAC: Exome Aggregation Consortium, http://exac.broadinstitute.org/) 可以使用,預計在2017年就能收錄超過十三萬人的資料。

  現有六萬人ExAC資料庫當中,平均每八個外顯子(exon) DNA序列就有一個突變的記載 (下圖),族群涵蓋更收錄了一萬多個人亞洲人的基因資料,對於台灣的臨床遺傳實驗室應是大有幫助。

Exome Aggregation Consortium (ExAC) 鑑定致病基因的重要資料庫_1

  下例可顯示ExAC資料庫的臨床用途。造成神經退化的prion疾病是由於prion蛋白的折疊異常所造成。一個16,000人的prion疾病資料庫顯示,有63個PRNP基因突變已認為能造成prion蛋白的異常折疊。根據這個疾病發生率: 每一百萬人每年可有兩例發生疾病來計算,在這個ExAC資料庫中應該只會找到1.7個人帶有PRNP突變;然而ExAC資料庫共鑑定出52個人帶有PRNP突變 (下圖)。這樣的證據顯示,那些從前被認為會造成prion疾病的PRNP基因突變,並不一定能確認為致病性。如此資料對於那些帶有某些PRNP基因突變 (例如M232R) 的人,不啻為一大福音。

Exome Aggregation Consortium (ExAC) 鑑定致病基因的重要資料庫_2

 

  引伸閱讀:

  1. Hayden EC. Seeing deadly mutations in a new light. Nature (2016) 538: 154-157.
  2. Lek M, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature (2016) 536: 285-291.
  3. Minikel EV, et al. Science Translational Medicine (2016) 8: 322ra9.