精準氣喘治療

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林口長庚紀念醫院胸腔內科主治醫師  林鴻銓

  根據 2000-2007 年健保署的資料,國人大於 20 歲者,氣喘盛行率約 11.9%,小於 20 歲則為15.7%;我們最近研究顯示:門診就診的呼吸道疾病患者,約有14.8% 是氣喘患者,流行率極高。雖然超過八成的台灣氣喘患者覺得自己氣喘控制的沒問題,但根據全球氣喘創議組織指引 (GINA Guideline) 分類來看,卻只有不到一成的氣喘患者真正控制良好;而患者也常因自覺控制良好,導致遵囑性不佳。因此加強氣喘治療觀念,在台灣應是刻不容緩。

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  氧喘是一慢性呼吸道發炎性疾病,因為外在環境與過敏原刺激,導致許多發炎細胞與介質參與呼吸道病變,引發呼吸道收縮、水腫及黏液分泌。由於刺激物不同、發炎機制相異,因此,氣喘有其異質性,嚴重度也都不一樣。目前,專家學者認為原來的治療指引對氣喘治療有其不足之處,應該根據不同的表現型和臨床亞型(phenotypes and endotypes) 區分,以採取不同的治療策略。不久的將來,則可能要根據各種生物標記(biomarkers),給予不同藥物治療,這也開啟氣喘精準醫學的新紀元。

  對於氣喘的表現型,大致可分為

  (1)臨床表現型:跟據SARP (Severe Asthma Research Program) 分法:可以依基本FEV1 (用力呼氣ㄧ秒量) 、最大量FEV1、及氣喘發作年紀,將氣喘患者分為五個族群:

  1. 輕度異位性氣喘。
  2. 輕度至中度異位性氣喘。
  3. 遲發、非異位性氣喘。
  4. 嚴重異位性氣喘。
  5. 嚴重氣喘併氣流阻寒。

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  (2) 發炎表現型:目前GINA Guideline建議痰引導治療 (sputum-guided treatment)。根據一大型研究,可以用誘痰之檢驗,區分為:

  1. 嗜酸性球性 (Eosinophilic) 氣喘。
  2. 嗜中性球性 (Neutrophilic) 氣喘。
  3. 混合顆粒球性 (Mixed granulocytic) 氣喘。
  4. 寡顆粒球性 (Paucigranulocytic) 氣喘。

  另外,免疫球蛋白-E (Immunoglobulin-E, Ig-E)、及白三烯素 (leukotriene) 也是可以區分發炎表現型的重要介質。

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  (3)分子表現型:分子表現型最早主要從氣喘遺傳基因學的角度切入:2016年美國胸腔學會年度會議中,學者在氣喘GWAS 提出25個氣喘易致病基因。另外,在防止疾病惡化方面,過去主要針對不同氣喘治療藥物所發展的藥物遺傳學,找出不同的標靶基本後,再選擇適當的藥物。例如,在皮質類固醇藥物的基因體研究指出:CRHR1 GAT haplotype status或glucocorticoid-induced transcript 1 gene (GLCCI1) 會影響肺功能的反應。而長效型乙型交感神經促進劑 (long-acting β2-agonist) 則可能受到基因ADRB2 Polymorphisms的影響。另外更重要的,則是生物製劑的運用。目前藥廠已經針對氣喘之免疫機制:包括Type 2 及Non-type 2 免疫反應之相關生物標記發展出一系列藥物:包括針對Type 2,即將於明年可以使用之Anti-IL-5、未來還有CRTH2/PGD2 inhibitor、Anti-IL-4、Anti-IL-13、Anti-TSLP 等等。針對 Non-type 2,則有Anti-IL-8、Anti-IL-23、及Anti-CXCR2 等。另外,研究也指出:MicroRNA生物標記、或是血清periostin也是未來藥物發展的標的。這些陸續推出的藥物,讓我們能有更接近個人化的氣喘照護,也邁進氣喘的精準醫療。

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  不過,這些生物製劑,未來如何使用於何種表現型的氣喘患者,仍舊是臨床要面對的一大課題。目前專家學者開始運用臨床病例完整收錄及大數據分析方式來進行病患的分群,在NIH 有NHLBI TOPMed (Trans-Omics for Precision Medicine) 及PrecISE Asthma Network (Precision Interventions for Severe and Exacerbation Prone Asthma),在北美及西歐有Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) Longitudinal Profiling Study,在歐洲聯盟則有European U-BIOPRED Adult Severe Asthma Cohort。期待藉由這些大數據收集分析,能夠提供氣喘治療上更精準的方向。