標靶藥物臨床試驗的精準醫學新趨勢

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MIT Broad Institute 探討4,742腫瘤病患、涵蓋21腫瘤型別的研究中顯示:只有13個腫瘤趨使基因(cancer driver genes)在所有腫瘤中出現率高於5%,這13 cancer driver genes按照排名、由高而低分別是TP53, PI3KCA, FLG, MUC17, PTEN, MLL2, XIRP2, KRAS, APC, FAT1, MLL3, ARID1A, BRAF (引用文獻 1) 。這個發現一再反映:癌症是一個複雜、高異質性的疾病,由許多種基因體變異來造成,而這些基因體變異,在每個腫瘤上更有不同的發生次序和組合。所以,每一個腫瘤都應該被視為一個獨特的基因體疾病。

在這個精準醫學時代,臨床醫師常面臨一個困難的抉擇:當一個病人的腫瘤基因體變異 (x)已經鑑定出來,醫師知道一種臨床現行的標靶治療藥物 (X)可能對此種基因體變異有效,但美國食品藥品管理局 (FDA)並未核定該藥物使用於這種腫瘤,意即,在這種腫瘤使用這個藥物並非核准的適應症 (off-label use)。然而,要說服 FDA核准 X標靶藥物用於 x基因體變異,常常需要在臨床試驗中,在大量帶有 x基因體變異的病人,測試X標靶藥物的療效,現實面上困難重重。

癌症藥物末期臨床試驗非常昂貴,據估計每分析一位病人大概要花掉75,000美元 (引用文獻 2)。然而,傳統的藥物臨床試驗更有下列的缺點:

  1. 傳統癌症藥物臨床試驗基本假設是,同診斷的癌症會有相同的癌疾病機制,然而現在已了解,即使同類的癌症也罕見完全一樣的疾病機制。
  2. 這種群體產出的統計資料 (population-based statistcs),並無法指出對某個病人何種治療較有效。
  3. 很多有價值的藥物在傳統臨床實驗慘遭埋沒,因為傳統臨床實驗設計上無法找出: 受試者中那些病人會獲得效果?

為了加速驗證標靶癌症藥物的臨床效果,醫學界已逐漸推出下列新一代的癌症藥物臨床試驗 (引用文獻 3)。值得臨床醫師注意的是:第3和第4型臨床試驗,強調利用現行標靶藥物,以測試非適應症(off-label use)標靶藥物對特定病人的療效。

1 .桶型或籃型臨床試驗 (“bucket" or “basket" trial):在這種臨床試驗中,從一大群癌症病患,利用各種高通量、體 (-omics)研究平台找出每一個腫瘤的基因體變異,再將有同            種基因體變異的不同型別腫瘤病患,納入同一臨床試驗來測試某種標靶治療藥物。這種臨床實驗的好處就是,測試某種標靶藥物對不同腫瘤的治療效果。

 

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2. 傘形臨床試驗 (“umbrella" clinical trials) (引用文獻 4):在這種臨床試驗中,某種癌症的每一個腫瘤,分別根據各自獨特的分子標記(基因體變異)來分群,以測試各自對不 同         標靶治療的治療反應。這個臨床試驗的好處是,有可能找對某些癌症病人特別有用的標靶治療藥物。

 

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3. 權宜策略性臨床試驗 (strategy trial):在這種臨床試驗中,將各種腫瘤病患隨機納入「分子機制合適 (matched)」的現行標靶藥物,以測試非適應症(off-label use)標靶藥物對          特定病人的療效。臨床上,已經開始有這樣的應用事實;操作上,必須先利用市面上已可用的基因變異檢測方法,來找到各腫瘤獨特的分子標記(基因體變異),再根據腫瘤的          基因變異a而投予已有的標靶藥物A,或是基因變異b而投予已有的標靶藥物B,等等。

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4.觀察性臨床試驗 (observational studies):這種臨床試驗多加利用已有的各種標靶藥物,以觀察其off-label use的效果。例如,American Society of Clinical Oncology (ASCO)             的 Richard Schilsky就提倡一個醫療社群的非適應症藥物登錄作業 (community-based off-label drug registry),命名為Targeted Agent and Profiling Utilization Regsitry                      (TAPUR)。

 

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5.混合型臨床試驗:有一些大規模的臨床試驗,則合併桶型(籃型)試驗和傘形試驗的精神而設計。例如 NCI-MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choice)將納入3,000位不          同腫瘤型別的病人,每一個腫瘤分別根據各自獨特的分子標記(基因體變異)來測試對不同標靶藥物的治療反應。這個臨床試驗,希望能同時測試多種標靶藥物對不同型別腫瘤          的療效 (引用文獻 5)。

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引用文獻

  1. Michael S. Lawrence, et al. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumor types. Nature (2014) 505: 495.
  2. Piers Mahon, Jay M. Tenenbaum. Paths to precision medicine- a perspective. The Journal of Precision Medicine, vol.1 (2016) http://www.thejournalofprecisionmedicine.com/
  3. Anne F. Schott, Charles M. Perou, and Daniel F. Hayes. Genome medicine in cancer: What’s in a name? Cancer Res (2015) 75: 1930.
  4. Climate change in clinical research – mastering buckets and umbrellas. https://medcom.uiowa.edu/holden/tag/umbrella-trial/
  5. http://dctd.cancer.gov/MajorInitiatives/NCI-MATCH.pdf

3 comments on “標靶藥物臨床試驗的精準醫學新趨勢

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