精準醫學在母胎醫學的實踐

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現行的醫學診斷和治療大多是針對「標準化病人」設計,這種「標準診斷和治療策略」雖然在許多病人非常成功,但對某些病人卻無法奏效,因為這樣的概全性診斷和治療忽視了病人的個體差異和疾病的異質性。「精準醫學」就是:在針對病人體質差異和疾病的異質性的特殊考量下,所訂定出來的疾病診斷、預防和治療策略。在下列科技的大幅發展下,實施「精準醫學」已經是水到渠成,我們可以大膽宣示:「二十一世紀是精準醫學的世紀」。這些科技發展有賴於:大規模生物資料庫 (例如 human genome sequence, TCGA database)、可以高通量獲得生物資料的科技 (例如: 基因微陣列、大規模平行核酸定序、蛋白質體學、甚至行動醫療裝置科技等等)、和可以分析大量資料的電腦工具。

產前胎兒診斷是母胎醫學的重要工作,大規模平行核酸定序 (又稱為次代核酸定序next generation sequencing, NGS)技術已經逐漸成熟,可提供非侵襲性的胎兒產前基因體檢驗 (non-invasive prenatal test, NIPT) ,也就是說,從孕婦的血液分離出血漿中的游離 DNA,利用大規模平行核酸定序分析其中所含胎兒來源的核酸,就可以診斷出胎兒疾病,可以免除了絨毛膜取樣或抽取羊水等侵襲性風險。NIPT現在已經能準確診斷染色體21、18、13、X、Y的個數異常。國際知名的醫學期刊 Prenatal Diagnosis總主編- Diana Bianchi教授,在2014年的演講中,更是大膽預測在幾年之內 NIPT將可以用於診斷下列胎兒疾病:微小基因體缺失徵候群、染色體16和22的三倍體徵候群、全基因體染色體個數異常、全基因體小片段拷貝數異常、甚至到單基因疾病。

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因為 NIPT準確度已足可信任,Bianchi教授在她任職的 Tufts大學醫院已經將 NIPT當作高風險孕婦的第一線檢查工具之一。

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母胎醫學的另一個業務內容為:針對有潛在疾病家族史的夫妻,提供子宮內胎兒疾病機率的評估,這樣的病患需求對於從事母胎醫學的醫師都是於一大挑戰。在下述的一對近親結婚夫婦的案例,運用全外顯體定序 (whole exome sequencing)分析父母與胎兒核酸,來說明資料分析和遺傳諮詢的操作步驟。

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在本研究中,我們用了兩種次代定序的外顯體定序平台,分別是Ion Torrent公司 的 Ion AmpliSeq和 Illumina公司的 TruSight One,其特點分述如下:

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我們將兩個次代定序平台得到的資料,套入體染色體隱性遺傳模式 (autosomal recessive, AR)先分別分析。在鑑定致病基因的步驟上,我們只聚焦於當今學界所認定的4,800個單基因疾病。首先我們利用100個正常成年人的全外顯體序列資料庫,來除掉與疾病無關的基因變異,再利用VEP分析法來縮小可能致病基因的範圍。最後,再合併兩組資料以獲得重複出現的基因。

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經過這對夫婦和胎兒DNA定序資料分析得知,胎兒可能帶有 SLC9A9基因的同合子變異。雖然 SLC9A9基因變異曾經被發現於自閉症、注意力缺陷過動症(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD) 、和癲癇,但是這對夫婦於基因體定序資料的諮詢中,我們告知了各種遺傳學的不確定特性(如下列所述)後,他們決定持續懷孕,並於懷孕足月時分娩出一位外觀正常嬰兒。這位嬰兒的各項新生兒神經學檢查結果正常,至今已經成長到8個月大,並未出現任何神經發育異常症狀。

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