精準醫學最先落實於癌症標靶治療

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美國歐巴馬總統於2015年1月20日宣佈了兩億多美元的「精準醫學先導經費(Precision Medicine Inititive)」之後,美國學界的領導人 Francis Collins和 Harold Varmus在2015年2月26日的新英格蘭醫學期刊發表評論:精準醫學將最先對腫瘤醫學造成明確的重大衝擊。

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從癌症的高發生率和高死亡率,我們可以體認腫瘤醫學的重要性。據估計一輩子中,大約每3個人就有1個診斷出癌症,每4個人就有1個死於癌症。

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精準醫學可以在腫瘤學上首度落實,乃拜最近10年癌症基因體學(Cancer Genomics)蓬勃發展所賜。癌細胞基因體的3大變異為:點突變 (point mutation)、拷貝數變異 (copy number alterations)、基因體轉位 (translocations)。

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綜論在腫瘤發生學 (tumorigenesis)上的觀念突破主要在於:癌症驅使者(cancer driver)、不同腫瘤存在的異質性 (inter-tumor heterogeneity)、同一腫瘤內的異質性 (intra-tumor heterogeneity)。癌症驅使者(cancer driver)可以大致分成3類:致癌基因 (oncogenes)、腫瘤抑制基因 (tumor suppressor genes)、DNA維護基因 (DNA integrity genes)。

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癌症標靶治療的原理如下:癌細胞累積了癌症驅使者(cancer driver)所造成的基因體變異,因而發生癌細胞功能常常依賴某些致癌基因,俗稱為「癌細胞對致癌基因成癮 (oncogene addiction)」,而針對這些癌症驅使者設計的標靶治療,就可能對有特定基因體變異性的癌症產生治療效果。

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標靶治療藥物imatinib (Gleevec)首度出現於2001年,1天1顆的口服藥能有效的控制慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia)。

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慢性骨髓性白血病常出現一種特異的基因體轉位,而發生染色體22的 BCR基因和染色體9的ABL1基因異常融合 (fusion),這種基因體轉位也造成在顯微鏡下可觀察到的所謂「費城染色體 (Philadelphia chromosome)」。而 imatinib就是可以結合住 ABL1基因的 ATP-binding pocket,使得 ABL1無法持續刺激癌細胞生長。

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隨著我們對各種癌症驅使者分子機制和蛋白質結構的了解,現在發現 imatinib也能夠抑制突變cKIT基因的作用,cKIT突變常見於Gastrointestinal stromal tumor (GIST) ,因而imatinib也對 GIST有特殊的良好療效。

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黑色素細胞癌可以用來說明標靶治療的特異性。當黑色素細胞癌的BRAF出現一個氨基酸突變時,BRAF 抑制劑vemurafenib就能有效治療。

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在精準醫學的實踐上,我們不免要問:利用各種現仍昂貴、先進的科技對腫瘤基因體學深入了解所得到的訊息,到底能否運用到臨床?發表於2013年 Nature Biotechnology的研究論文指出,在2221臨床腫瘤檢體上,約有76%的腫瘤可找出臨床上可以作用的基因體突變。

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精準醫學這樣的臨床應用價值,也可由一項北卡羅來納州大學的調查結果來得到証實。從2,000多例癌症檢體所得到的臨床DNA定序資料,可以影響46%的腫瘤醫師而改變對病患的治療策略。

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