2月專欄:間質幹細胞之似非而是

間質幹細胞之似非而是

The Paradox of Mesenchymal Stem Cells

中山醫學大學醫學研究所 李英雄教授

    眾所周知幹細胞具有自我更新(self-renewal)和多能分化(pluripotent differentiation)的兩大特性,在組織器官的成長再生與損傷修復扮演舉足輕重的關鍵角色,也因此在再生醫學(Regenerative Medicine)和臨床醫療的轉譯(化)應用(Translational applications)就受到不可或缺的重視與青睞。由於世界各國對幹細胞應用於臨床疾病的治療之法規制度呈現很大的分歧,嚴謹度的落差很大,導致五花八門的臨床適應症是層出不窮,衍生的諸多問題是不勝枚舉。

幹細胞的來源、胚胎幹細胞(Embryonic stem cells)、誘導多能幹細胞(Induced pluripotent stem cells)、臍帶幹細胞(Umbilical cord stem cells)等的爭議不存在,唯獨成年幹細胞(Adult stem cells)的間質幹細胞(Mesenchymal stem cells)的定義與功能一直備受爭論與批評,尤其近年來對Mesenchymal stem cells的名稱之正當性有諸多的存疑與指責,導致臨床的應用受到嚴峻的衝擊與挑戰,因此有絕對的必要對Mesenchymal stem cells的歷史演化與未來的趨勢與展望作詳細的闡述。

 

《間質幹細胞(Mesenchymal stem cells)的演化史》

不顧各方的呼喚,間質幹細胞的名稱需要重新修正或放棄,每年仍然有數以千計的文章使用Mesenchymal stem cells的名稱發表。自從西元2000s年的早期,對於成年人身體的各種細胞族群本來就已存在的爭論,尤其是Mesenchymal stem cells的來源(origins)、發育潛能(developmental potential)、生物的功能(biological functions)及可能的治療利用(possible therapeutic use)更是爭論不休。西元2017年,即使首先創造 Mesenchymal stem cell一詞的Arnold Caplan在學術期刊發表文章使用Mesenchymal stem cells的名稱就被要求更改(Caplan, A. I. Stem Cells Transl. Med.6, 1445-1451, 2017),由此可見Mesenchymal stem cell的名詞已開始逐漸地出現不被接受,甚至淘汰的可能性,國內的學者專家應該警惕,順應時勢潮流,以免遭受相同的待遇。現將Mesenchymal stem cells的歷史演變之里程碑做簡單扼要地歸納略述於下:

  • 西元1991年:美國的生物學家Arnold Caplan(Case Western Reserve University)首先鑄造Mesenchymal stem cells的名詞。Arnold Caplan從骨髓的支持組織(supportive tissue)及間質(stroma)分離出一種幹細胞型,能夠分化成為軟骨、骨和脂肪,並且提供信號(signals)給血液幹細胞(hematopoietic stem cells)之需要產生各型的血液細胞,於是Caplan, A.就倡導Mesenchymal stem cell (間質幹細胞)的概念,因此Caplan, A.就成為Mesenchymal stem cells一詞的締造者(Caplan, A. I. J. Orthop. Res. 9, 641-650, 1991)。
  • 西元2000年:從人的骨髓分離出來的Mesenchymal stem cell能夠分化形成神經元(neuron)。在西元2000s年的早期,不同的實驗室使用不同的細胞表面標誌來顯示Mesenchymal stem cells的特徵,並且報告間質幹細胞會分化成多樣化的細胞型。
  • 西元2006年:International Society for Cellular Therapy推薦「Multipotent mesenchymal stromal cells」代替Mesenchymal stem cells。由於Mesenchymal stem cells呈現的不一致性(inconsistency)與含糊不明確(ambiguity),因此International Society for Cell Therapy才做出Multipotent mesenchymal stromal cells的推薦來代替Mesenchymal stem cells。
  • 西元2011年:第一個基於Mesenchymal stem cells的產品獲得批准販售。
  • 西元2014年:美國食品暨藥物管理局(the US Food and Drug Administration – the USFDA)強調Mesenchymal stem cells的多樣性(diversity)。美國FDA發現申請IND(Investigational new drug)的Mesenchymal stem cells之分子特徵幾乎都不一致,因此特別強調間質幹細胞的多樣性。
  • 西元2016年:從不同的組織取得的Mesenchymal stem cells產生其他的細胞之潛能(potential)有很大的差異性。從不同的組織獲得所謂Mesenchymal stem cells之基因表達和分化能力(Gene expression and ability of differentiation)呈現非常大的差異是實情。事實上,Caplan, A.於西元2015年已顯露不再相信Mesenchymal stem cells是幹細胞(stem cells)。
  • 西元2017年:Caplan, A.推薦使用「Medicinal Signalling Cells」的名稱替代Mesenchymal stem cells。Caplan, A.在西元2017年發表的文章中(Caplan, A. I. Stem Cells Transl. Med. 6, 1445-1451, 2017)懇求科學社會採納他推薦的名稱「Medicinal Signalling Cells」。根據Caplan, A.的說法描述Medicinal Signalling Cells是基於細胞表面蛋白質(cell surface protein)的依據來確認,在體外培養能分化轉變成其他的細胞型,並且能移居受傷的位置,釋放出多種的蛋白質混合物,調節免疫反應、減少發炎、促進傷口癒合及抑制細胞死亡。

 

《解決之道在於科學》

中國有句成語《解鈴還需繫鈴人》,Caplan, A.鑄造的Mesenchymal stem cells一詞已經「積非成是」有20餘年了,一朝一夕就要改頭換面談何容易啊!根據醫學索引文獻(Medline-indexed articles)從西元1991年起至2018年9月使用Mesenchymal stem cells發表的文章超過32,000篇,整個趨勢呈現快速的上升,1991年有6篇,2000年有54篇,2006年有771篇,2011年有2,062篇,2014年有3,136篇,2016年有3,462篇,2017年有3,739篇(Sipp, D. et al. Nature 561, 455-457, 2018)。在此情況下要撥亂反正不是一件輕而易舉之事,但是站在科學的角度與立場是不容許積非成是的事實永遠的存在,必須要澄清解決這個困惑、混淆,否則在醫學的領域,尤其是臨床醫療的應用將造成嚴重的後果。

許多學者專家建議重新將Mesenchymal stem cells歸類為Stromal (間質的)或Signalling (信息的) Cells,但於事無補,因為每年有數千篇以Mesenchymal stem cells名稱的文章刊登於學術期刊雜誌。強烈的證據確定是骨髓間質(Bone marrow stroma)有組織特異的幹細胞(tissue-specific stem cell)之存在是無庸置疑,但是其分化形成其他型的細胞之能力是有限制的。在沒有獲得堅實的證據之前,若是使用「Medicinal」來取代「Mesenchymal」可能會導致誤解為可以廣泛的治療使用。畢竟有些嚴謹的幹細胞生物學家(stem-cell biologists),甚至許多研究員對於成年人身體到處存在著單一多能幹細胞【A single multipotent stem cell–能分化形成數種其他型的細胞】之真實性始終抱持懷疑的態度與眼光,這種科學精神值得敬佩與讚賞。那麼如何解決Mesenchymal stem cells之爭論,正本清源、釜底抽薪之道在於回歸到科學的真諦。組織特異的細胞(tissue-specific cells)不論是幹細胞或其他細胞最可靠的身分證明是要採取體(組)學做法(Omics approaches)來驗證確認,包括分析細胞的基因表達樣式(gene expression patterns)和蛋白質成分及嚴格地評估分化成何種特定的細胞型,不僅是在體外(in vitro)亦或在體內(in vivo)都需作該項檢測來確定細胞真正的身分與分化的潛能,這就是基於科學作法(Scientific approaches)來對間質幹細胞作驗明正身。

Caplan, A.是鑄造「Mesenchymal stem cells」名詞的始作俑者,曾經在公開的學術場合對創出間質幹細胞所帶來的爭論表示遺憾後悔,並希望不要再使用該名詞,當有學者專家詢問他,Mesenchymal stem cells到底是什麼及它們如何工作?Caplan, A.的觀點認為要藉由不同的透鏡來審視,雖然是含糊其辭的答覆,但Caplan, A.建議對不同的Mesenchymal stem cells需作嚴格的分子分析(molecular assays)來證明正身和評估分化潛能以確定何種Mesenchymal stem cells適合於哪一樣的特定疾病,這是科學作法最正確的觀念。總之,Mesenchymal stem cells的爭論不在名詞的不一致性與含糊不明確,而是能否基於科學真理解決問題之根源,才是正本清源之道也。

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