11月專欄-精準腫瘤模式在轉捩點

精準腫瘤模式在轉捩點

The Model of Precision Oncology at a Turning Point

 

中山醫學大學 李英雄 講座教授

 

醫學的終極目標是「維護健康與拯救生命」。維護健康是以「延齡益壽」為依歸,拯救生命是免於「生老病死」之威脅,兩者是「各有側重,並行不悖」,唯有兼容並蓄,相輔相成,方能竟功。

 

科學的昌盛驅動人類的文明,在演化的過程中,所有的「事與物」都會隨時空而改變甚至翻轉。就以「萬物之靈」的人而言,往昔基於「生物學」(Biology)」的觀點認為人是由動物體構成的單生體(Monobiont),如今,趨向於從生態學(Ecology)的角度來認識了解如何成為人,無庸置疑的事實證明人體是由動物體和難以計數的微生物體(microbiomes)融合塑造而成,所以嚴格地說:「人體並非單生體,而是共生體(Symbiont)」。人是共生體的超級生物觀念(Concept of Superorganism)已廣被學者專家所接受。但是動物體與微生物共同生活在一起是相互依存、無法分割,這種緊密的融合遂產生是人為合生體(Holobiont)的概念,這種觀點目前尚有些爭論。

 

無論如何,既然人體有數不清的微生物物種居住,包括細菌、古生菌、病毒等,這就順理成章可將人視為是一個複雜的生態系統(a complex ecosystem),這個概念已逐漸在生物醫學領域成為共識的趨勢,果真如此,則人體內的各個器官可視為是局部的生態系統。基於「人視為生態系統」的觀點,則人的健康與疾病的定義將重新改寫,疾病的診斷、治療、預防等的指引準則都將更新,整體的教學教育亦將大幅度的修改。事實上,由於日新月異的生物醫藥科技之巨大衝擊,現代醫學已經處於轉捩點,面臨轉型的節骨眼了,只是一向墨守成規、堅持己見的醫療保健提供者,尤其是醫師不敢面對現實罷了!「保守有餘、創新不足」是醫學界的一貫作風,是該改變的時候了,否則將會被時代的趨勢所淘汰。

 

觀念的轉變經常是牽一髮動全身,醫學領域亦當如是,最近席捲全球的「精準醫學」就是最典型的示範,其中「精準腫瘤學」更是典範轉移(Paradigm Shift)的最佳寫照,其模式正處於轉捩點,首當其衝面臨轉型的巨大衝擊,現簡略地闡述於下:

 

一、《腫瘤的生態系統觀》

傳統的觀念在人體內新的異常生長物都稱之為Neoplasm,後來演變稱為腫瘤,而對惡性的腫瘤稱之為癌(cancer)。因為腫瘤的形狀常成為塊狀,類似人體的器官,因此將腫瘤視為器官的觀念於是就產生了。事實上,腫瘤是由各種不同的細胞型(cell types)結合成多種組織,如血管組織、神經組織、結締組織(interstitial tissue)等所構成,各組織間對內、外都有相互溝通聯絡,如同體內的各個器官,因此腫瘤視為體內一個異常的器官並非錯誤的觀念,而是名符其實。但是若從生態學的觀點來審視腫瘤,則又有不同的見解,腫瘤/癌細胞能夠經由基因突變來適應周遭微環境(microenvironment)變化引起的天擇壓力(Natural selection forces),以維繫繁衍增殖,簡言之,具有演化的能力來適應天擇以存活繁殖,癌細胞能遷徙轉移到遠處定居,即所謂移居(colonization),癌細胞與腫瘤內的其他細胞既競爭而又合作,這些特徵是符合生態學的原理(Ecological principles),因此,新的觀念是將腫瘤視為是一個複雜的「生態系統(Ecosystem)」。由於腫瘤醫師專家長期忽略腫瘤/癌的演化(Tumor/Cancer Evolution)對治療的重要性,導致對癌的戰爭(the war on cancer)至今陷入膠著狀態,難以全面性的獲勝。腫瘤專家如能改變傳統的思維,視腫瘤為動態的生態系統,並牢記「演化(evolution)」於心,則對癌的診療處置必獲事半功倍之效。

 

二、《腫瘤/癌診斷分類之重新界定》

常規的看法是將癌視為相同的疾病(same disease),依解剖的發生位置來做癌的分類,如肺癌、乳癌、肝癌等,並以組織病理的發現作為最後診斷確定,這是行之有年的一貫作法,然而目前已受到極大的挑戰,尤其「基因體(組)革命(Genomic revolution)」之後產生了基因體學(Genomic Medicine),對腫瘤學(oncology)的衝擊可說史無前例、空前絕後。DNA測(定)序介入腫瘤/癌的診斷結果徹底顛覆傳統的思維與作法,不同的癌型呈現不同的基因/基因體變異,相同的癌型卻有不同的基因/基因體變化,甚至同一個腫瘤內的癌細胞在不同的位置出現不盡相同的基因突變,這些驚人的發現突顯腫瘤/癌在分子層次之異質性(Heterogeneity)與多樣性(Diversity),因此腫瘤/癌的診斷分類實有必要重新界定,而且是一件刻不容緩的大事。聯合國轄下的世界衛生組織(the World Health Organization=WHO)已著手策畫修正腫瘤/癌的分類,建議必須融合組織病理與分子圖譜(molecular profiles)的整合診斷作法(Integrative Diagnostic Approaches)。

 

三、《重新思考癌治療複雜性之調適策略》

眾所周知常規的癌治療-化學治療(chemotherapy)、X-射線放射治療(Radiotherapy)及外科手術(Surgical operation)有其侷限性與不良的副作用,因此,長久以來一直積極探索研發新的癌療法從不間斷。21世紀的後基因體時代(Postgenomic Era)對癌的觀念有巨大的改變,往昔咸認為癌是相同的病(same disease),依起源的解剖部位之不同來做癌型(cancer type)的分類。目前已知癌兼具異質性(Heterogeneity)與多樣性(Diversity)的特徵,因此,對癌的看法與認識就有不同的新界定—「癌是個人的癌,具有自身獨特性質的病」,換言之,癌並非相同的病,不能單純以解剖位置來區別癌型及作癌的診斷分類。對癌觀念的巨大改變,既然癌是屬於個人的癌,那麼癌治療理應因人而異,為每個人量身訂做一套最適合的療法,遂產生了所謂個人(性)化醫療(Personalized Medicine)。在個人化醫療的驅動下,癌治療的研發取得突破性的進展,近20年來陸續出現革命性的變化,首先是標靶(靶向)抗癌藥的問世,接著各種免疫治療的介入,甚至基因/基因體編輯(Gene/Genome Editing)的涉入等,以及帶電荷粒子尤其是重離子治療(Heavy-ion therapy),都取得前所未有的精準療效。這些層出不窮的癌治療如雨後春筍貿然湧現,造成所謂的癌治療複雜性(The Complexity of Cancer Therapy),也因此導致腫瘤醫師專家有無所適從之感,醫療先進的國家如英國已經開始要求不論是內科腫瘤醫師、外科腫瘤醫師和放射腫瘤醫師都需要重新接受整合跨學科/領域的整合性癌醫學(Integrative cancer medicine)之培育訓練,這是一件刻不容緩的醫學大事,不如此做,腫瘤醫師將無法從事精準醫療,病患將不能得到最適當的治療與照顧,這是明智之舉,值得台灣醫界效法推行和落實。

 

雖然有多元化的癌治療,但不論是單一治療(Monotherapy),或是組合治療(Combination therapy),為時不久,癌就產生抗藥性,而癌細胞的基因再突變常被認為是主要的原因,事實上這是「倒果為因」,癌的抗藥性根源是「演化(evolution)」,基因突變(gene mutation)只是演化的結果。因此,防止癌抗藥性的產生應從癌演化的源頭做針對性的預防與治療,而不是再尋找另一種標靶藥或免疫療法。如今,次世代DNA測序儀(Next degeneration DNA sequencer)已普遍廣泛地應用於癌細胞的基因/基因體變化之偵測,只要有足夠的癌組織細胞甚至DNA的檢體做測序分析,癌細胞基因突變的演化樹(Mutational evolutionary trees)就能輕而易舉繪製圖譜,找尋樹的主幹(trunk)之突變基因(driver genes)所在地及分枝(branches)的突變基因,作為針對性標靶治療的主要依據,若能發現指標性的分子標誌或遺傳標誌做為癌治療反應的追蹤偵測來調節用藥的劑量,就更是天衣無縫、如虎添翼的癌治療策略。這種針對癌演化的分子機制(molecular mechanisms of cancer evolution),配合伴隨分子檢查(companion molecular test)追蹤做藥劑量調整的癌治療稱為調適性癌治療(Adaptive Cancer Therapy),有別於一般常規的癌治療法,腫瘤專科醫師不妨嘗試癌治療的新策略。

 

四、《高精準腫瘤學時代的來臨》

雖然精準醫學領域的拓展延伸是萬箭齊發朝向各個臨床專科,但迄今,真正成為精準醫療的典範非腫瘤科莫屬了。精準腫瘤學體現了精準醫學的精華極致,並夯實個人(性)化癌治療(personalized cancer therapy)的具體實現。雖然如此,精準腫瘤學仍然面臨人工智慧(能)(Artificial intelligence)與區塊鏈(Blockchain)技術融合應用於醫學領域所帶來的巨大衝擊,影響所及涵蓋精準腫瘤學的基礎科研與臨床實踐之模式,精準腫瘤學已邁入轉捩點,高精準腫瘤學(High-Precision Oncology)時代即將來臨了。

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